基于概率性纖維追蹤的軀體癥狀障礙患者腦網絡初步探究

董遼，梁懷彬，楊光，劉建仁*，杜小霞

軀體癥狀障礙（somatic symptom disorder,SSD）是多種精神綜合征的群集，患有SSD的個體可能有一種或多種軀體癥狀，如疼痛、疲乏等，但尚且沒有明確的醫學解釋。SSD 患者常伴有抑郁、焦慮等情緒，他們常對自己的健康狀況表現出過度的擔憂。在一般的成年人群體中，SSD 的患病率約為5%～7%[1-3]。SSD 的成因可能有多種，如遺傳因素、成長環境因素、器官損傷、社會文化因素以及多因素的相互作用等[4-7]，目前尚無統一認識。

雖然MRI越來越多地被應用到SSD的研究中，但多數為對灰質進行形態學分析和基于血氧水平依賴的功能研究[8-10]，白質變化及相應的結構網絡受到的關注較少。人腦由灰質和白質組成，灰質由大量的神經元組成，而神經元之間的結構連接則要通過白質中的神經纖維來完成[11-13]。白質的變化一方面可以通過彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、彌散峰度成像的特征指標來表征，另一方面可以通過纖維追蹤來構建白質結構網絡，探究網絡拓撲結構的變化[14-15]。基于圖論的網絡分析是研究大腦網絡結構的一種有效方法，已經被應用在大腦早期發育研究，衰老和癡呆，癲癇，語言康復，自閉癥譜系障礙等多個方面[16-20]。大量研究成果表明，大腦既不是完全的隨機網絡，也不是完全的有序網絡，而是兼顧全局和局部，具有“小世界”屬性的網絡。本研究利用高分辨率T1 加權成像與DTI，探究SSD患者大腦白質結構網絡的異常。

1 材料與方法

1.1 研究對象

被試招募自2018年5月至2020年5月于上海市第九人民醫院神經內科門診就診的SSD 患者，共33 例。對SSD患者進行頭動偽影檢查后，排除3例，其余30例（SSD 患者組）納入研究。納入標準：（1）SSD的診斷符合精神疾病診斷與統計手冊第五版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th edition, DSM-5）[1]；（2）被試年齡為18～65 歲；（3）右利手且母語為漢語；（4）日常溝通無障礙，且配合調查。標準排除：（1）其他主要精神病史，包括抑郁、焦慮、藥物濫用或依賴，但如果在SSD 發病后出現抑郁癥狀，則仍然納入研究；（2）患有原發性神經疾病，包括癡呆或中風；（3）T2 加權MRI 檢測到任何白質改變，如梗死或其他血管病變。SSD患者中15例表現為頭痛且頭暈，4例表現為頭痛，3例表現為頭暈，4例表現為四肢麻木，2例表現為枕部或者頸部疼痛，1例表現為口周疼痛，1例口唇部舌部發麻。另招募了30名年齡匹配的健康對照者（健康對照組），其中男13名，女17名，均為右利手。健康對照無重大疾病史，近親均無精神疾病史，且問卷訪談結果均顯示精神狀態良好。本研究已通過華東師范大學倫理委員會的審批（批準文號為：HR 062-2018），受試者均已簽署知情同意書，受試者詳細人口學特征見表1。

表1 SSD患者和健康對照的人口學特征Tab.1 Demography and clinical scores of the SSD group and control group

1.2 研究方法

1.2.1 MRI數據掃描

所有MRI 數據均采用上海市磁共振重點實驗室（華東師范大學）的德國西門子3.0 T Prisma系統及原機自帶的64 通道頭線圈采集。在掃描過程中，使用泡沫墊盡可能減小受試者在掃描過程中不自覺的頭部運動，同時使用耳塞減少掃描過程中產生的噪聲影響。利用三維磁化制備的快速采集梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo,MP-RAGE）脈沖序列獲得高分辨率T1 加權像，具體參數為：TR 2530 ms，TE 2.34 ms，反轉時間（inversion time, TI）=1100 ms，FA 7°，總層數為192 層，FOV 256 mm×256 mm，層厚1 mm。利用自旋回波-平面回波得到DTI 數據，具體參數為：TR 5000 ms，TE 95 ms，總層數為74 層，層厚2 mm，10 個b=0 s/mm2，30 個方向b=1000 s/mm2，加速因子為4。

1.2.2 MRI數據處理

在對數據數據進行頭動偽影的質量篩查后，采用數據驅動的方法對MRI 數據進行處理。主要處理過程如圖1。

圖1 數據處理流程圖。Fig.1 The flowchart of data processing.

首先構建腦網絡矩陣。利用基于FSL（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki）的計算軟件PANDA 1.3.1[21]（https://www.nitrc.org/projects/panda）對fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki 圖片進行預處理和網絡矩陣的構建，選擇概率追蹤和相應的默認參數。其主要處理步驟為：用b0像預估腦組織并去除顱骨與非腦部分；用渦流校正的方法對掃描過程中產生的頭動偽影和渦流變形進行校正；計算DTI參數；用線性變換將個體空間的FA 像配準到T1 結構像，用非線性變換將個體的T1像配準到ICBM152模板，得到標準空間到個體空間的逆變換關系；用得到的變換關系將AAL模板[22]變換到個體空間；AAL每個區域作為一個節點，進行概率性纖維追蹤，得到90×90的網絡矩陣。

上述計算生成的網絡矩陣是一個有一定稀疏度且有權重的連接矩陣，為保證節點間連接的可靠性，兩個節點的連接只有80%以上的被試具有時，該連接才會被保留，否則認為該連接為假連接，將其置為0。由于概率性纖維追蹤得到的網絡各節點連接概率差異較大，本研究選取稀疏度作為統計閾值。稀疏度的選取基本要求為：閾值化后網絡的小世界屬性大于1.1；閾值化后每個節點的度的均值大于2×lg 90[23]。

本研究選取稀疏度為0.26～0.35，步長0.01作為稀疏度閾值。首先，將節點間的連接二值化為無權網絡。然后在此基礎上利用基于MATLAB的軟件包GRETNA 2.0[24]（https://www.nitrc.org/projects/gretna）進行網絡拓撲屬性的計算，包括：集聚系數，特征路徑長度，小世界屬性，全局效率，局部效率以及每個節點的度。小世界屬性的計算中選取隨機網絡的數目為100。計算每個網絡參數和節點度的曲線下面積（area under the curve, AUC）。其計算公式見式（1）。

其中，YAUC表示AUC值，Ysk表示閾值Sk對應的局部屬性值，ΔS表示相鄰閾值的間隔。本研究中S1=0.26，Sn=0.35，ΔS=0.01。相較于單一的稀疏度閾值，曲下面積對網絡拓撲結構改變的探測可靠性更高。

1.3 統計學分析

采用SPSS 26.0（Statistical Product and Service Solutions）對SSD患者及健康對照的節點的度、小世界屬性各指標、網絡效率進行雙樣本t檢驗，其中年齡和性別作為協變量去除。為避免多次比較帶來的誤差，節點的度的組間比較采用FDR校正。當P＜0.05時為兩組差異有統計學意義。并對存在差異的指標與SSD患者的病程及各量表評分進行相關分析。

2 結果

本研究發現，在網絡效率方面：SSD患者的局部效率和全局效率在各稀疏度下顯著小于健康對照組，且局部效率和全局效率的AUC值顯著小于健康對照組（圖2、圖3）；

在小世界特征方面SSD 患者的集聚系數在各稀疏度下顯著小于健康對照組，AUC 值顯著小于健康對照組（圖4）；特征路徑長度在各稀疏度下顯著大于健康對照組，AUC值顯著高于對照組（圖5）；小世界屬性各稀疏度下及AUC 值差異無統計學意義（圖6）；節點的度兩組間無顯著性差別。這些指標均未發現與SSD 患者的病程或抑郁篩查量表（PHQ-9）、廣泛性焦慮障礙量表（GAD-7）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及漢密爾頓抑郁自評量表（HAMD）評分顯著的相關性。

3 討論

本文基于DTI來進行概率性纖維追蹤構建大腦結構網絡，采用圖論的方法研究SSD患者結構網絡拓撲屬性的變化。結果表明，SSD患者組的大腦結構網絡仍然具有小世界網絡屬性，但是和健康對照組相比仍然存在拓撲屬性的改變，具體表現為SSD患者全局效率和局部效率降低，集聚系數減小，特征路徑長度增加。研究采用了概率追蹤的方法構建結構腦網絡，證明了SSD患者大腦結構網絡的異常，為進一步研究SSD患者腦網絡的特征及病理生理機制提供了有價值的參考。

3.1 SSD 患者腦網絡特征路徑長度升高和全局效率降低

本研究發現SSD患者腦網絡特征路徑長度顯著升高。在腦網絡中，路徑代表大腦區域之間信息交流的潛在途徑，節點間路徑越短，提示信息傳遞速度越快。特征路徑長度是網絡中所有節點對之間最短路徑長度的平均值，故特征路徑長度代表了區域間整合能力。SSD白質網絡研究報道極少，但文獻報道抑郁癥患者，雙相情感障礙患者等存在特征路徑長度增加存在降低[25-26]。SSD患者常伴有焦慮，抑郁等情緒障礙。全局效率是所有節點對間最短路徑長度倒數的平均值，最短路徑長度越小，全局效率就越高。與SSD有關的特征路徑長度增加及全局效率降低可能與白質纖維束的變化有關，之前已經有SSD 腦白質變化的報道[27]。認知功能也與最短路徑長度和網絡效率高度相關[28]。因此，推測SSD患者大腦網絡的特征路徑增加與全局效率降低是因為其白質結構的變化，這些白質結構的異常導致不同節點間傳輸的效率降低，從而導致其不能有效調整情感以及對軀體的認知，進而產生SSD。

3.2 SSD患者腦網絡集聚系數和局部效率降低

本研究中SSD 患者腦網絡的集聚系數和局部效率顯著低于健康對照組。集聚系數聚用來描述一個圖中的頂點之間結集成團程度，節點的局部效率是節點的鄰居構成的子圖的全局平均效率，網絡的局部效率為所有節點的局部效率的平均值。兩者反應了網絡的功能分離能力，也在一定程度體現了網絡的部分節點受到損害時的防御能力。因此，本研究提示SSD患者大腦局部區域之間的互相聯系減弱，處理信息能力變差[29]，SSD的部分節點區域與患病嚴重程度相關，扮演著重要角色[30]。因此推斷，正是一些關鍵區域的損害造成了集聚系數和局部效率的降低，使得SSD患者大腦表現為區域的弱交互性，代償能力變弱。

3.3 SSD患者腦網絡的小世界屬性

本研究中SSD 患者腦網絡的小世界屬性相比健康對照組無顯著差別。腦網絡的小世界屬性反應了網絡功能分離和功能整合之間的平衡。本研究的結果說明SSD 大腦網絡未表現出過度的規則性或隨機性。提示SSD 患者的大腦網絡集聚系數和特征路徑長度雖有異常，但并未達到網絡的重組。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。SSD癥狀表現有較大差異，存在一定的異質性，本研究樣本量有限，未對其作分類研究。此外本研究中的部分SSD患者存在服藥史，在MRI 掃描前48 小時停止服藥，但對研究結果存在潛在的影響。在臨床評價方面，SSD 患者患病的嚴重程度需要進一步做針對性評價。本研究沒有發現白質網絡的指標和病程及臨床量表評分之間的顯著相關性，可能與樣本的有限性、樣本多樣性有關，也可能是因為SSD患者局部腦功能異常與整體網絡的指標缺乏直接的對應關系。在后續的研究中仍需收集更多樣本，分亞型研究，結合臨床藥物治療做跟蹤研究。

綜上所述，本研究發現SSD患者腦白質網絡拓撲屬性改變，具體表現在全局效率與局部效率顯著降低，特征路徑長度顯著升高，集聚系數顯著低于健康對照組，表明SSD 患者全局及局部腦的結構功能異常，提示其信息整合和信息傳導的效率降低，這些變化可能與其病理癥狀有關。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。