從陰虛血瘀論治糖尿病血管炎癥損傷的研究進展※

徐林詩 何衛東

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用缺陷而引起的以慢性血糖水平升高為特征的代謝疾病群。我國糖尿病主要以2 型糖尿病為主，1 型糖尿病及其他類型糖尿病相對較少見。參照我國8 次全國性糖尿病流行病學調查的情況，可發現糖尿病患病率呈上升趨勢，且發病趨于年輕化[1]。陰虛血瘀是糖尿病的重要病機，與糖尿病的發生、發展密切相關。滋陰活血是防治糖尿病血管炎癥損傷的有效方法，可通過促保護性因子的釋放，抑制炎癥因子表達，促進內皮祖細胞歸巢、血管新生，從而改善血管炎癥損傷。

1 糖尿病血管炎癥損傷的機制

1.1 糖尿病與炎癥損傷的關系糖尿病是一種由機體代謝紊亂所引發的慢性炎癥性疾病。眾多臨床研究[2]顯示，2 型糖尿病常伴有多種炎癥因子濃度的升高，而炎性標志物如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等能夠預測2型糖尿病的發生，提示糖尿病與炎癥反應密切相關。既往研究表明，糖尿病早期即出現血管分泌物質異常及血管內皮損傷，內皮細胞和∕或巨噬細胞被激活，在高血糖、氧化應激等因素的作用下，大量炎癥因子被釋放，從而損傷血管內皮細胞。隨著糖尿病病程的進展，長期的高糖環境，通過一系列分子途徑刺激機體分泌大量炎癥因子，使炎癥因子的表達上調，激活炎癥反應，導致機體長期處于慢性炎癥反應狀態，直接或間接地對血管產生損傷[3]。以上研究提示炎癥反應參與了糖尿病血管內皮炎癥損傷。

1.2 炎癥損傷與動脈粥樣硬化的關系動脈粥樣硬化與持續性的血糖升高、高胰島素血癥、動脈壁內皮細胞損傷等密切相關。陳比特[4]研究證實，多種炎癥因子如可溶性細胞間黏附分子-1（SICAM-1）、C 反應蛋白（CRP）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6 等均參與糖尿病動脈粥樣硬化的一系列病理過程。研究表明炎癥因子的表達導致內皮損傷及功能不良，黏附分子表達增加，趨化因子釋放，單核細胞募集，白細胞黏附及遷移，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）被巨噬細胞攝取，巨噬細胞活化，提取大量的ox-LDL，泡沫細胞形成，巨噬細胞吞噬大量的ox-LDL，誘導Toll 樣受體4∕Toll樣受體6 二聚體組裝，上調核轉錄因子（NF-κB）。活化的單核細胞釋放一系列細胞因子，平滑肌細胞遷移和增殖，最終形成動脈粥樣硬化。此外，炎癥因子還可以通過增加胰島素抵抗、抑制血管內皮功能，從而引起動脈粥樣硬化、斑塊形成[5]。

2 中醫病因病機

糖尿病屬中醫學“消渴”病范疇，多由飲食不節、稟賦不足、情志失調、勞欲過度等因素導致，其病機主要為陰津虧耗、燥熱偏盛，以陰虛為本，燥熱為標。陰虛津液耗傷，燥熱偏盛，灼耗津液，二者互為因果，陰虛愈甚則燥熱愈甚，燥熱愈甚則陰虛愈甚[6]。血為陰液，且津血同源，津液虧損，血液易有所耗損，不能充盈脈絡，故致脈絡枯涸。消渴日久，津液耗傷，則血亦耗傷，故致血行不暢，血脈瘀滯[7]。消渴以陰虛為本，久病入絡，傷津耗血；陰虛亦可生內熱，灼耗津液，使血行不暢，血脈瘀滯。陰虛耗傷津血，陰血緩慢聚集而成血瘀，故致陰虛血瘀，以陰虛為本，血瘀為標。李紅閣[8]研究證實，陰虛患者可見紅細胞聚集性及全血黏度升高，易致各臟腑、器官微血栓形成，故陰虛與血管循環障礙有一定的相關性。

3 以滋陰活血為治療大法

王行寬[9]在臨床工作及研究中證實，滋陰類藥物如麥冬、天冬、熟地黃等可改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性。彭婉[10]、曾玉凡[11]研究證實，麥冬可有效增強免疫力，并增加胰島素敏感性，其提取物麥冬多糖可長效控制血糖。呂景娣[12]等通過分析單味中藥的作用特點，發現部分活血類藥物如牡丹皮、丹參、益母草等多是從擴張血管、改善缺血、減輕炎癥反應角度達到控制血糖的目的。其中牡丹皮中的丹皮酚對炎癥有顯著的抑制作用；川芎、紅花、桃仁的提取物川芎嗪、紅花黃色素以及桃仁提取液均被證實能有效擴張血管，增加血流量，改善微循環，減輕缺血情況[13-15]。滋陰活血法防治糖尿病已被證實是切實可行的。

對于糖尿病導致血管炎癥損傷，單純西藥治療效果較不理想，西藥聯合中藥治療是目前的研究熱點。馬強[16]通過測定空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白等指標，發現桃紅四物湯可有效降低陰虛血瘀型糖尿病患者的血糖水平，提示滋陰活血法對陰虛血瘀型糖尿病療效確切。肖明珠[17]、詹曉旭等[18]研究進一步證實，滋陰活血法對陰虛血瘀型糖尿病患者有顯著療效，不僅能改善臨床證候，對血糖的調控也有較好的作用。王志敏等[19]研究發現，在糖尿病常規治療的基礎上予活血益氣滋陰方，可有效降低核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP 3）炎性小體及下游炎癥因子的表達水平，達到控制炎癥反應的目的。戴鵬[20]研究發現，通過影響血管炎癥因子水平可有效降低動脈血管炎癥反應，起到改善血管損傷的目的。符宇[21]、王文平等[22]也證實了陰虛血瘀是老年2 型糖尿病的主要病機，符合糖尿病血管損傷的病理改變，滋陰活血法在臨床上有較好的療效。

4 基于血管新生探討滋陰活血法改善糖尿病炎癥損傷

目前關于炎癥與糖尿病的關系已較為明確，已有較多相關研究證實通過抑制炎癥因子的表達，可減輕炎癥反應。為尋求其他能夠減輕炎癥反應、控制血糖的方法，Ghadge SK 等[23]基于促血管新生以減輕炎癥反應進行研究，結果提示糖尿病血管炎癥反應可導致局部組織缺血、缺氧，缺血組織可促進內皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化，從而加快內皮干細胞回到缺血組織，機體自身通過上調保護性因子以抑制炎癥因子的表達，證實促血管新生可減輕機體炎癥反應，達到改善血管損傷、控制血糖的目的。

血管內皮生長因子（VEGF）為一種常見的血管保護因子，與其抗體被認為是最重要的調控血管發育的信號[24]。VEGF 是刺激血管新生的主要因子之一，其為低氧誘導因子（HIF）最主要的靶基因。郭慶敏等[25]通過回顧性研究發現，在由于缺氧導致糖尿病眼底病變的患者中，若缺氧情況持續存在，HIF-2α會持續表達，誘導血管新生，同時可激活并上調VEGF 的表達。VEGF 可促進血管內皮細胞等的生成和表達；還可通過正反饋調節VEGF 等因子的合成和分泌，從而促進血管生成，營養神經，改善血管炎癥損傷[26]。陳瑞雪等[27]研究發現，滋陰活血類方劑可改善糖尿病導致的VEGF表達下調，使其趨于正常。基質細胞衍生因子-1（SDF-1）為新發現的血管保護因子，與其趨化因子受體4（CXCR 4）結合可形成SDF-1∕CXCR 4 軸，促進胚胎發育、介導炎癥與免疫反應、參與體循環造血及血管的新生等。通過調節SDF-1∕CXCR 4 軸，可改善糖尿病引起的血管損傷[28-29]。樊兆廷[31]、劉雪蓮等[30]研究表明，SDF-1 可抑制炎癥反應，同時通過改善局部組織缺血、缺氧，對血管產生保護作用。Li LX 等[32-33]用ox-LDL 誘導形成的血管平滑肌細胞（VSMCs）的動脈粥樣硬化模型進行實驗，分別給予SDF-1 及CXCR 4 的抑制劑，結果發現兩組蛋白激酶C 和NF-kB 信號表達水平均明顯降低，且細胞凋亡減少，提示SDF-1可通過促進ox-LDL 誘導的平滑肌細胞的增殖，起到改善血管炎癥損傷的作用。此外，SDF-1∕CXCR 4 軸不僅能減少骨髓干細胞凋亡，上調SDF-1 的表達，還可直接刺激VEGF，VEGF 作用于表達在血管內皮細胞表面的CXCR 4受體，并增強其表達，上調SDF-1的表達[34]，從而抑制炎癥因子，誘導新生血管形成。張涵君等[35]研究發現益氣養陰活血方可上調糖尿病腦梗死患者血漿SDF-1 表達，影響血液流變，起到改善腦血管的作用。

消渴久病陰虛，陰虛生內熱，灼耗陰液，血脈瘀滯，而致陰虛血瘀，其治法為滋養陰液，活血通絡，使血脈通暢；SDF-1、VEGF等血管保護性因子通過促血管新生，可抑制炎癥因子表達，改善血流，二者作用機制上具有相似性。現代研究發現滋陰藥物對防治糖尿病有顯著作用，許多滋陰類藥物可增強機體免疫力，從而促進機體自身修復。活血類藥物多可以有效改善血流動力學，促內皮祖細胞歸巢，誘導血管新生，從而達到減輕炎癥損傷的目的。故滋陰活血為糖尿病血管炎癥損傷的重要治法。

5 小結與展望

動脈粥樣硬化是糖尿病血管炎癥損傷的始動環節，其生理病理基礎為血糖升高引起的炎癥反應以及多種炎癥因子的釋放。陰虛、血瘀貫穿于糖尿病病程的始終，也是糖尿病血管炎癥損傷的重要病機。故滋陰活血法是防治糖尿病血管炎癥損傷的基本大法，適用于糖尿病治療的全過程。目前血管新生改善糖尿病血管炎癥損傷的機制已較為明確，通過促進機體血管新生來減輕血管炎癥反應是目前的研究熱點。但中醫藥干預對促血管新生減輕炎癥反應，及其對相關保護性因子的影響及與糖尿病血管炎癥損傷的關系仍處于探索階段，其更為詳細的作用機制尚不十分清晰，仍需要不斷地進行探討、研究。因此，未來可進一步開展相關基礎研究，明確其作用機制，為臨床研究提供依據，同時為糖尿病血管病變的防治提供新思路。