膿毒癥早期診斷及預后評估相關指標研究進展

李曉梅綜述 楊國輝審校

膿毒癥是指機體對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙[1]，其發病率和病死率居高不下，是重癥監護病房(intensive care unit, ICU)患者死亡的主要原因之一。全世界每年估計有4 890萬膿毒癥病例，1 110萬人死亡[2]。研究表明，膿毒癥早期干預治療可以顯著降低病死率[3]。目前膿毒癥的病理生理機制尚未闡述清楚，臨床中診斷膿毒癥仍缺乏金標準。因此，迫切需要快速且可靠的檢測指標用來早期識別膿毒癥。本文簡要回顧了膿毒癥定義的發展，對膿毒癥早期識別及預后評估的指標進行綜述，探索更有效的檢測指標為臨床提供參考。

1 膿毒癥定義的發展

隨著膿毒癥的發病機制、治療管理和流行病學方面逐漸取得進展，國際上對于膿毒癥的共識定義經歷了3次修訂[4]，最新版膿毒癥共識(Sepsis-3)定義膿毒癥是由宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，并采用SOFA評分≥2分作為預示膿毒癥的標準，即“膿毒癥 = 感染 + SOFA≥2分”，該定義不再納入全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，更強調了宿主對感染的反應失調而引起的致命性器官功能障礙[1]。膿毒癥定義的發展過程也是膿毒癥診斷標準改進的過程。更新的定義和臨床診斷標準為流行病學研究和臨床試驗提供更好的一致性，有助于早期識別膿毒癥和更及時地干預并盡可能改善其預后。

2 膿毒癥早期診斷及預后評估的生物標志物

2.1 急性期反應蛋白

2.1.1 降鈣素原(procalcitonin，PCT)：PCT是由甲狀腺濾泡旁C細胞產生，在炎性反應和感染期間升高，是膿毒癥診斷和預后評估常用的生物標志物。一項Meta分析表明，PCT可在膿毒癥早期診斷發揮較好的作用，但其檢測結果應結合病史特點、體格檢查及微生物學評估來解釋[5]。也有研究發現，在病情更嚴重的膿毒癥患者中，PCT濃度更高，而PCT濃度的大幅下降能夠提高生存幾率，表明PCT對評估患者預后有重要臨床價值[6]。此外，PCT有助于指導呼吸道感染和膿毒癥患者使用抗生素，縮短治療時間，PCT是目前抗生素管理方面研究得最好的生物標志物[7]。但PCT水平與患者病死率并沒有較好的相關性，需結合其他指標綜合應用于膿毒癥診斷和預后。

2.1.2 C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)：CRP是目前臨床廣泛應用于全身炎性反應和感染檢測的急性期反應物。它是機體發生炎性反應或感染后肝臟在促炎細胞因子作用下合成并釋放的一種急性期反應蛋白。臨床上可通過監測血液中CRP的濃度來評估感染和炎性反應嚴重程度。有研究系統評價了PCT和CRP在成人膿毒癥診斷中的臨床價值，結果表明CRP在成人患者膿毒癥診斷中具有中等程度的價值，但PCT診斷的敏感度和特異度均高于CRP[8]。近年來，也有研究將CRP與血小板(platelet，PLT)結合成一個新的指標，即CRP-PLT比值(CRP-to-PLT ratio，CPR)，用于預測新生兒膿毒癥的嚴重程度，CPR基于CRP水平和PLT計數，可反映炎性反應及凝血狀態，具有較好的臨床價值[9]；此外，CRP-白蛋白比值(CRP-to-albumin ratio，CAR)也可作為新生兒膿毒癥發生和嚴重程度的獨立預測因子[10]。盡管CRP具有較好的應用價值，但臨床上通常也需要與其他標志物聯合使用和動態監測。

2.2 細胞因子

2.2.1 白介素-6(interleukin-6，IL-6)：IL-6是炎性反應初期重要的促炎因子，在感染過程中誘導多種細胞合成和分泌急性期蛋白，促進中性粒細胞的產生和活化。膿毒癥患者血清IL-6水平在感染早期迅速升高。有學者研究比較了IL-6、PCT、可溶性白細胞分化抗原CD14亞型(Presepsin)和CRP 4種生物標志物在器官功能障礙和疑似感染的危重患者中的診斷價值，顯示IL-6的診斷價值最高[11]。但另一Meta分析評估中性粒細胞CD64、PCT和IL-6作為成人膿毒癥患者診斷標志物的準確性，顯示IL-6的診斷價值并沒有PCT和中性粒細胞CD64高[12]。也有研究將中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)聯合IL-6評估膿毒癥患者預后，發現NLR聯合IL-6可顯著提高膿毒癥28 d病死率的預測價值[13]。因此IL-6在膿毒癥早期診斷與評估預后也需要與其他標志物聯合使用。

2.2.2 其他細胞因子：有研究表明，膿毒癥患者外周血中白介素-10(interleukin-10，IL-10)和IL-1受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist，IL-1RA)濃度顯著升高，IL-10可作為區分膿毒癥和SIRS的最佳生物標志物[14]；另有學者通過測定膿毒癥患者與健康個體血清中28種細胞因子、8種趨化因子和9種生長因子的濃度進行聚類分析，探索對膿毒癥診斷和預后有臨床價值的因子，發現肝生長因子(hepatic growth factor，HGF)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、IL-6、IL-1RA、IL-8、IL-15、C-C基序配體-11(C-C motif ligand 11，CCL11)等因子均有意義，其中HGF的診斷能力最強，EGF可用于膿毒癥預后評估[15]；董智旻等[16]研究發現，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-2受體(interleukin-2 receptor，IL-2R)、IL-6、IL-8和IL-10有望成為判斷膿毒癥患者預后的敏感指標。而隨著膿毒癥相關研究深入，細胞因子家族會有越來越多標志物被應用于膿毒癥的診斷和預后評估中。

2.3 細胞膜蛋白

2.3.1 可溶性CD14亞型(presepsin)：CD14是單核細胞和巨噬細胞上表達的糖蛋白游離片段，它是脂多糖—脂多糖結合蛋白復合物的受體，通過Toll樣受體-4傳遞細菌感染的內毒素信號，其可溶性CD14亞型即presepsin水平在發生感染后2 h內急劇升高[17]。有Meta分析表明，presepsin在檢測感染方面的診斷準確性與PCT相似，這2個生物標志物對膿毒癥的早期診斷都有幫助[18]。也有研究發現，presepsin水平可有效區分膿毒癥和非感染性器官衰竭，有助于鑒別預后不良的膿毒癥患者[19]，說明presepsin在膿毒癥早期診斷和預后評估方面具有較好的價值。

2.3.2 肝素結合蛋白(heparin-binding protein，HBP)：HBP是一種能趨化和激活體內單核/巨噬細胞，增強炎性反應，加強組織損傷和微循環紊亂的多功能蛋白。有研究表明，HBP可作為早期診斷膿毒癥和急診科早期死亡風險的工具[20]。另一項研究發現，膿毒癥患者血清HBP水平明顯升高，且隨膿毒癥嚴重程度的增加而升高，對膿毒癥患者的預后有較好的預測價值[21]。而一項Meta分析也綜合表明，HBP具有良好的診斷能力，在預測危重患者膿毒癥進展方面具有較高的敏感度和特異度[22]。

2.3.3 中性粒細胞CD64(neutrophil CD64，nCD64)：nCD64在感染發生后促炎細胞因子的作用下迅速增加。有研究指出，nCD64表達是急診科膿毒癥患者早期感染診斷及預后評估的重要指標[23]；此外，一項Meta分析比較了nCD64、PCT和CRP在膿毒癥診斷中的準確性，發現在成人膿毒癥患者中nCD64水平是一個良好的生物標志物，具有中等診斷價值，而且診斷效果優于PCT和CRP[24]；另一項Meta分析評價了nCD64、PCT和IL-6在膿毒癥中的診斷價值，也發現nCD64對膿毒癥的診斷價值最高[12]。說明nCD64在膿毒癥的診斷與預后評估方面有較好的應用價值。

2.3.4 可溶性髓系細胞觸發受體1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1)：sTREM-1主要表達于中性粒細胞和單核細胞，在細菌和真菌感染時表達上調[25]。已有研究證實，在膿毒癥患者中sTREM-1表達水平增加。一項Meta分析表明，根據目前的研究，血清sTREM-1在疑似膿毒癥的診斷中具有中等水平的效能(敏感度為0.82，特異度為0.81)，需要更大規模的研究來進一步評估sTREM-1的診斷準確性[26]。還有一項Meta分析sTREM-1在膿毒癥中的診斷和預后預測價值，結果顯示有較好的診斷效能(敏感度0.85，特異度0.79)，中等水平的預后效能(敏感度0.80，特異度0.75)[27]。綜上，sTREM-1的診斷效能、聯合使用價值等有待進一步研究證實。

2.4 乳酸 乳酸是體內無氧代謝的中間產物，血乳酸水平升高通常是由細胞缺氧、組織低灌注和繼發于低氧濃度的氧化磷酸化受損引起。血乳酸水平可作為組織低灌注的標志，被廣泛用于膿毒癥休克患者的早期診斷、治療和危險分級[28]。在過去的20年中，乳酸水平測定在膿毒癥中發揮著重要的作用。然而，對乳酸監測的高度重視也引發了爭議和擔憂。乳酸用于識別感染并不具有特異性，尚缺乏高質量的證據證明初始和連續的乳酸監測可帶來更好的臨床價值。此外，由于乳酸升高并不總是反映液體反應狀態，將乳酸作為持續復蘇中灌注不足的衡量指標可能導致過度的液體給藥及相關危害[29]。

2.5 其他相關生物標志物 近30年來，不斷有生物標志物被用于膿毒癥的早期診斷與預后評估，除了上述指標外，還有高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)、表觀遺傳學標志物如微小RNA(microRNA)及基因多態性等多種指標也被發現可用于膿毒癥的早期診斷與預后評估[30]，但其結果的可靠性還需要不斷驗證。

3 膿毒癥早期診斷及預后評估的臨床指征評分指標

3.1 序貫器官衰竭評估評分 序貫器官衰竭評估評分(sequential organ failure assessment ,SOFA)是歐洲重癥監護醫學會提出的膿毒癥相關器官功能衰竭評估評分，其評分越高，病死率越高，也可用來評估臨床干預效果[1]。根據Sepsis-3，對于疑似感染的患者，SOFA評分增加至少2分，可以診斷為膿毒癥，推薦使用SOFA和快速SOFA(quick SOFA，qSOFA)用于膿毒癥診斷和預后評估[1]。一項研究評估了SOFA評分、SIRS標準和qSOFA評分用于ICU收治的疑似感染成人住院病死率和預測預后的準確性，表明在ICU收治的疑似感染的成人患者中，SOFA評分對住院病死率及預后評估的準確度比SIRS標準或qSOFA評分更高，SIRS標準和qSOFA評分在預測ICU患者病死率方面的效用可能有限[31]。但由于SOFA評分中很多指標依賴于實驗室檢測結果，且統計數據相對較復雜，故常用于ICU患者，而qSOFA評分常用于急診患者。

3.2 APACHEⅡ評分 APACHEⅡ評分是評估疾病的嚴重程度和預后最常用的方法，被普遍用作ICU患者病情嚴重程度的指標，但APACHEⅡ評分也可能導致評估準確性降低，以沒有慢性器官功能障礙的年輕嚴重膿毒癥患者為例，盡管預后不佳的風險較高，但APACHEⅡ評分可能相對較低[32]。此外，有研究基于紅細胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)、年齡、SOFA和APACHEⅡ所改進構成的新評分系統RAAS被用來調查在急診科早期發現的膿毒癥患者的短期、中期和長期的高死亡風險，表明RAAS評分系統可作為預測膿毒癥患者中短期病死率的指標，隨著RAAS評分的升高，膿毒癥患者的病死率逐漸升高[33]，但其準確性還需要進一步研究驗證。

3.3 系統免疫炎性指數 系統免疫炎性指數(system immune-inflammatory index，SII)是2014年我國學者提出的用于評估腫瘤患者免疫系統功能狀態的新評分系統，已被證實可作為實體瘤患者預后評估的指標[34]。SII值為“血小板數×中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值”，這種結合外周中性粒細胞、淋巴細胞和血小板的綜合評分可能更好地反映宿主炎性反應和免疫狀態的平衡，近年來有研究發現，SII有助于早期對膿毒癥患者進行病情嚴重程度的判斷和預后評估，且在膿毒癥預后評估上比傳統經典評分系統(APACHEⅡ評分和SOFA評分)與感染性生物標志物更為優異、更具優勢[35]。但目前SII應用于膿毒癥診斷與預后的相關研究較少，還需要進一步設計多中心、大樣本、前瞻性的研究驗證其效能。

3.4 預后營養指數 預后營養指數(prognostic nutritional index，PNI)最初用于評價手術患者的營養狀況，以血清白蛋白(g/L)+5×外周淋巴細胞總數(109/L)計算而來，被證實也可以用于評估各種實體瘤的治療效果及預后，是癌癥患者可靠的預后生物標志物[36]。近期一項研究發現PNI可作為新生兒膿毒癥及嚴重程度的獨立預測指標，但結果的準確性也需要多高質量的多中心臨床研究來驗證[37]。

4 小結

膿毒癥是一種病理機制錯綜復雜、生理代謝動態紊亂的臨床綜合征，同一指標對不同年齡膿毒癥患者的診斷與預后效果可能并不一致，膿毒癥的早期診斷與預后評估仍面臨很大的挑戰，單一標志物或評分系統對膿毒癥的診斷和預后評估都存在診斷效能不高或檢測復雜等缺陷，而如何將這些相關指標更好地聯合使用并達到最佳臨床效果還在探索中。未來亟需開展關于聯合指標對膿毒癥診斷與預后評估的多中心、大樣本、前瞻性臨床研究。