超聲診斷代謝功能障礙相關性脂肪肝病的研究進展

李亞雪綜述 薛紅元，武曉靜審校

代謝功能障礙相關性脂肪肝病(metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)，原名非酒精性脂肪肝病，被認為是代謝綜合征的肝臟表現，與血脂異常、肥胖、高血壓、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化等密切相關。一項國際專家共識提出新的定義，即基于組織學、影像學或生物標志物的脂肪肝變性的證據，以及以下3個標準之一，超質量/肥胖、存在2型糖尿病或代謝紊亂的證據[1]。MAFLD影響著全球約25%的人口，在肥胖者中的患病率高達95%[2]，患病率逐年增高并且呈低齡化趨勢。國內兒童患病率為2.1%，肥胖兒童患病率高達68.2%[3]。脂肪變性是MAFLD常見的肝臟表現，顯著的肝臟脂肪病變是肝切除術后主要并發癥的危險因素，并可能影響同種異體肝臟移植。因此早期診斷和預防MAFLD，并減輕相關代謝危險因素具有重要的臨床意義。

1 常規超聲診斷

超聲是篩查MAFLD的首選方法，常規超聲診斷觀察以下幾個方面：(1)肝臟近場實質回聲彌漫性增強(明亮肝)，強于腎臟皮質回聲；(2)肝內管道結構顯示不清；(3)肝臟遠場實質回聲逐漸衰減。具備以上2項者為彌漫性脂肪肝。根據肝實質回聲增強的程度、肝內血管顯示和右橫隔的可見度分3級，即：1級輕度脂肪變性，輕度彌漫性細密實質回聲增強，膈肌和門靜脈邊緣顯示正常；2級中度脂肪變性，中度彌漫性細密回聲增強，門靜脈邊緣和橫膈的顯示欠清；3級重度脂肪變性，門靜脈邊緣、橫膈和右葉后部的細密回聲較差或沒有顯示。它的缺陷在于觀察者的主觀性較強，通常以觀察肝實質與腎皮質回聲對比常見。有研究者提出使用計算機輔助測量的肝腎指數(hepatorenal index，HRI)定量肝脂肪含量[4]。已有研究表示，肝腎指數與肝活檢評估的脂肪肝程度高度相關(r=0.71,P<0.01)，肝腎指數≥1.28時，識別5%以上脂肪的敏感度為100%，特異度為54%，但不同的設備獲得的HRI數值范圍差異較大，引入了標準化的組織模擬體模后，顯著提高了不同超聲設備之間的可比性，檢測輕度脂肪肝比傳統超聲定性方法更敏感[4-5]。由于腎臟疾病的并存和腎皮質散布的各向異性性質使觀測肝腎對比受限。以往匯總分析表明，與組織學相比，超聲診斷對中到重度脂肪變性的綜合敏感度為85%，特異度為94%，而檢測<20%的脂肪變性敏感度較低[6]。由于疾病診斷的需求，超聲的技術手段也在不斷的進步。

2 超聲彈性成像

2.1 瞬時彈性成像 振動控制瞬時彈性成像技術(vibration-controlled transient elastography，VCTE)是一種基于超聲測量肝纖維化程度的技術，超聲波脈沖回聲測出低頻彈性波在肝臟組織中的傳導速度，通過計算得到肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM),以千帕(kPa)表示，不能評估肝脂肪含量。在以肝活檢為標準的研究中，LSM準確地預測了肝纖維化及其分期，認為TE對診斷肝纖維化有較高的診斷價值[7-8]。受控衰減參數(controlled attenuation parameter，CAP)是以TE為基礎，根據超聲衰減原理定義的參數，能定量評估人體肝臟脂肪變程度，測量并區分10%以上的脂肪病變，同時其彈性特性可測量肝纖維化，對病情更能精確評價[9]。基于TE技術的Fibroscan有M、XL 2種型號探頭，XL探頭適合腹壁脂肪層較厚患者，肥胖者皮下脂肪層過厚、肋間隙較狹窄會導致剪切波的改變或者圖像質量較差，所取得測量值準確性不佳，而機器Fibro Touch則無需更換探頭，同時獲得肝臟硬度值、CAP參數，彈性數值、CAP值越大，相對應的肝臟硬度、脂肪病變程度越大。戴樹全等[10]研究表明，CAP診斷不同程度MAFLD均有較高的診斷價值，敏感度0.861～0.931，特異度0.641～0.822。一項Meta分析中得出NAFLD患者中，CAP對脂肪變性的診斷和篩查是可行的[11]。一篇總結8～11項TE在診斷不同程度肝脂肪變和纖維化的研究[12]，均以肝活檢為參考，得出CAP的截斷值范圍：輕度214～289 dB/m，中度255～311 dB/m，重度281～310 dB/m；LSM的截斷值范圍：F≥2為6.2～11.0 kPa，F≥3為8.0～12.0 kPa，F≥4為9.5～20.0 kPa，由此看出各研究中截斷值差異較大，還有待探討。有文獻表明，CAP技術對輕度MAFLD的診斷準確率很高，而對中、重度MAFLD的診斷效能則降低[13]。最近的一項Meta分析表明，CAP診斷輕度、中度和重度脂肪肝，AUC值分別為0.96、0.82和0.70，可作為肝活檢評估脂肪變性的替代方法[14]。以上研究表現出TE對MAFLD及其分級的高使用價值，但TE為盲測，檢測肝臟組織的深度固定，而且存在一定的失敗率(6.7%～29.2%)，其干擾因素包括肥胖、炎性反應、腹水等。

2.2 聲輻射力脈沖成像技術 通過換能器發射短時程(<1 s)、聚焦聲脈沖作用在生物組織內特定區域，產生瞬時、微米級位移(1～10 μm)，同時發射出脈沖序列探測組織位移，位移大小取決組織的彈性，從而計算出剪切波速度(shear wave velocity,SWV)，SWV越大，組織硬度越高，彈性越差。以大鼠為模型的2篇文獻中[15-16]，均表明ARFI可以鑒別非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎及肝纖維化不同分期，ROC曲線下面積在0.85～0.99之間，而且診斷截斷值非常一致，表明ARFI的高診斷效能和一致性。另一項大鼠模型研究中表明，SWV與脂肪變性程度呈正相關，并且在多因素分析后二者獨立相關[17]。以往測得健康志愿者的平均SWV為1.19 m/s，診斷兒童MAFLD的截斷值為1.09 m/s[3，18]。ARFI較適合肥胖患者，在BMI高達43 kg/m2的患者中，ARFI成像也可以成功地在肝臟的雙葉進行，肝左右葉ARFI顯像顯著相關，并且不受腹水的干擾[19]。在以上動物實驗、MAFLD患者的研究中，ARFI技術都能夠準確定量評估脂肪肝的分級及對含有MAFLD的纖維化程度。超聲放射科學會(SRU)共識提出，一般SWV<1.34 m/s表示無明顯纖維化(2.2 m/s表示肝硬化。ARFI雖有二維超聲圖像引導，但使用也有一定的局限性，如取樣容積固定且較小(大小為1.0 cm×0.5 cm)，取樣深度受限等。

2.3 剪切波彈性成像 采用探頭發射聲輻射脈沖，在不同深度上連續聚焦引起組織微粒振動并產生橫向剪切波，分析其傳播速度，得到組織彈性模量。該技術疊加于二維超聲圖像，定量測量設定區域內彈性模量值，以楊氏模量值或剪切波速度表示，換算的方程為 E=3ρv2，其中v為剪切波速度(m/s)，ρ是組織的密度，假定為常數。歐洲超聲醫學、世界超聲醫學及美國放射學會相繼發布超聲彈性成像指南及共識，認為超聲彈性成像在無創評估肝臟纖維化階段方面有重要的臨床意義。Jamialahmadi等[20]在研究嚴重肥胖的MAFLD患者中，將肝臟纖維彈性值與病理結果對照，驗證了SWE評價肝臟纖維化程度的準確性，已成為測量肝臟硬度的重要檢查手段。黃朝霞等[21]使用SWE技術對兔MAFLD模型進行評估，平均彈性模量值≥6.42 kPa診斷MAFLD，≥8.64 kPa區分單純脂肪肝和脂肪性肝炎，ROC曲線下面積分別為0.759、0.969，敏感度分別為60.5%、93.8%，特異度分別為100%、87.5%，另外結果還顯示，在診斷纖維化的分級上有較高的診斷效能，ROC的曲線下面積0.910～0.974，敏感度90.9%～100%，特異度82.1%～89.6%。有研究表明，平均彈性模量值隨著MAFLD嚴重程度的增加而增加，SWE技術建議用于評估或隨訪晚期MAFLD肝臟的動態變化[22]。SWE技術在評估成人和兒童MAFLD患者的報道中得出，肝彈性模量值與MAFLD程度呈負相關[23-24]。另有其他文獻報道，在人體或者動物模型中以病理結果為標準，隨著脂肪浸潤程度加重，肝臟組織發生炎性反應及纖維化，測得楊氏模量平均值與病理分期呈正相關[25]，出現這一矛盾結果考慮肝功能異常所致，此結論還需進一步驗證。趙一冰等[26]的研究結果推薦楊氏模量閾值為5 kPa診斷脂肪肝。SWE技術雖已廣泛應用于臨床，但其測量的影響因素較多，測值有一定的波動性，在部分肥胖患者(BMI>30 kg/m2)中不能得到可靠結果[27]。

3 剪切波頻散成像(shear wave dispersion，SWD)

SWD作為一項新興技術同2-DSWE技術應用于超聲系統，允許同時測量剪切波速度和彌散斜率，評估肝臟彈性和黏度。當前商用的SWE技術將肝臟視為理想化模型，認為剪切波傳播速度傳播時不會發生變化，然而在研究過程中發現肝臟組織具有彈性固體和黏性流體2種性質。剪切波的傳播既依賴于彈性，也依賴于黏性，會隨著頻率升高而加快發生頻散，忽略肝臟黏性特性會對MAFLD患者的評估出現誤差。有研究認為，剪切波頻散測量基于剪切波速變化，可量化組織黏彈性的黏性分量[28-29]，可區分脂肪肝的程度。Yoo等[30]認為，SWD技術評估MAFLD患者時觀察者內和觀察者之間具有良好的可重復性。Sugimoto等[31]對小鼠肝臟進行研究，發現剪切波速度在預測肝纖維化程度中比頻散系數敏感度更高，而剪切波頻散系數是預測組織炎性壞死的敏感參數。Trout等[32]使用Aplio i800超聲系統應用于臨床，對無肝病史的128例兒童和32例成人評估得出，兒童、成人的平均剪切波速度、剪切波頻散度分別為(1.29±0.13) m/s、(11.43±1.75) m·s-1·kHz-1；(1.32±0.13) m/s、(10.24±1.65) m·s-1·kHz-1，此結果為臨床提供診斷肝臟疾病的參考基礎，另外該研究還發現，兒童時期剪切波速隨身高增加而增加，成年后隨著腹壁厚度增加而增加。一項小鼠MAFLD模型的研究表明，肝臟脂肪變程度與其黏性呈正相關[33]。但在國內最新的研究中得出SWD僅對正常組和中度MAFLD組有統計學差異，認為其診斷價值有限[34]。目前國內外使用SWD針對MAFLD評估肝臟黏度特征的相關研究較少，存在參考標準、儀器設備的測量條件不統一，另外黏彈性測量僅提供某一位置的黏彈性值，需多次測量評估，而且受呼吸影響較大，對組織病理的診斷意義尚未得到驗證。

4 衰減成像(attenuation imaging,ATI)

ATI由佳能開發在Aplio i800超聲系統中實現，在實時超聲引導的基礎上通過測量超聲束在肝實質中的衰減系數(attenuation coefficient，AC)，客觀的檢測和量化肝脂肪變，而且測量不受獲取數據的后處理或超聲系統設置的影響，脂肪含量越高，信號的衰減就越大。佳能Aplio i800超聲掃描儀可提供肝臟實質的AC(dB·cm-1·MHz-1)及測量置信評分(> 90代表可靠的置信閾值)。多篇文獻表明[35-36]，該技術在觀察者內部和觀察者之間的一致性較好。以MR的質子密度脂肪分數(MR-pdff)作為參考來量化肝臟脂肪變性，結果證明AC具有診斷價值[37]。Dioguardi Burgio等[38]以肝組織活檢為標準，ATI技術測量AC得出肝脂肪變性程度越重，AC值越高，結果不因肥胖而改變，技術失敗率很低為2%。在國內ATI技術最新的研究中表明，輕、中、重度脂肪肝ATI值逐漸升高，有顯著統計學差異，并認為脂肪肝程度是唯一與ATI值呈線性正相關的因素[39]。在有些研究結果中顯示，AC不能區分脂肪浸潤< 5% (無脂肪肝)和5%～32% (輕度脂肪肝)[36]。目前關于ATI技術的文獻較少，還需進一步研究了解其診斷性能和特點。

5 小結

綜上，MAFLD患病人群基數大且病程漫長，發病機制復雜，臨床還沒有有效治療辦法，目前各項無創診斷方法可提高MAFLD的檢出率及診斷率，減少不必要的有創檢查，但又各有缺點。也有研究者同時使用2種及以上指標或者參數評估MAFLD的風險值，多項診斷方法的聯合使用能夠獲得更高的診斷效能。在眾多的無創診斷方法中，超聲具有便捷、安全、經濟實惠、可重復操作等優點，被認為是診斷MAFLD 的首選方法，在篩查和隨訪中起著非常重要的作用。超聲新技術在現有的研究中已顯現出很高的應用價值，即便還沒有在MAFLD中得到廣泛的驗證，仍然值得進一步開發其潛能。