食管癌術后肺部并發癥風險預測模型的研究進展

畢 岑 景麗偉 鄒圣強 薛 琦

1.江蘇大學附屬鎮江三院重癥醫學科，江蘇鎮江 212005；2.首都醫科大學護理學院，北京 100069；3.江蘇大學醫學院，江蘇鎮江 212005

食管癌惡性程度高且預后差，全球范圍內發病率位于第9 位，死亡率位于第6 位[1]，也是我國各地區常見的惡性腫瘤死亡原因之一[2]。食管切除術是一種高度侵入性的外科手術，隨著外科技術和圍手術期處理的發展，術后結果已經得到改善[3]。術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）[4]是指術后發生的有臨床表現并對疾病進程產生負面影響的肺部異常，是食管癌術后死亡的主要原因，會造成住院時間延長、費用增加和生活質量下降[5-6]，并且影響食管癌術后的長期生存狀況[7-9]。研究[10]表明，即使是輕微的PPCs 也會導致術后死亡率增加、重癥監護病房入住率與入住時間的延長。

構建食管癌術后肺部并發癥風險預測模型，可以及早發現食管癌術后肺部并發癥的危險因素，幫助醫務人員識別高危患者，根據風險評分決定[11]采取何種臨床措施至關重要，最終結果對于改善臨床決策、提高患者舒適度和安全性很有幫助。因此，本研究通過查閱國內外文獻，將針對不同食管癌術后肺部并發癥界定標準制定的風險預測模型研究進展進行綜述。

1 風險預測模型概述

疾病風險評估模型是當前廣泛應用的疾病高危人群評估工具[12]，國內外學者已建立多種食管癌術后肺部綜合征風險預測模型，方法以logistic 回歸分析和Cox 比例風險模型為主。

預測模型的評估性能的兩個關鍵方面是辨別和校準。辨別是指預測模型區分患者的能力。一個典型的辨別指標是C-反應指數，通常用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve）曲線下面積（area under the curve，AUC）表示。C-反應指數概率是指相較于有過這種情況的患者更高的概率，其測量范圍是0.5～1.0（越接近1，測量效果越好）。校準是指對單個患者的預測是否接近真實風險，通常通過對照觀察到的概率繪制預期值來進行評估。模型評估的關鍵與使用的數據集有關，內部驗證是在生成模型所用的相同數據集上進行測試，外部驗證則是在完全獨立的數據集上評估模型，方法學家們通常提倡使用不同的數據集來創建和評估模型。

2 食管癌術后肺部并發癥風險預測模型

了解食管癌術后常見的肺部并發癥，不僅可提高手術的安全性，還可進一步提高患者術后生活質量及生存率。一方面有研究者[13]將多種肺部疾病的綜合結果作為肺部并發癥，另一方面有研究者將某個特定肺部疾病或術后需要采取特殊措施處理的呼吸狀況作為肺部并發癥，主要包括肺部感染、肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、肺不張等。

2.1 定義為一個綜合結果的肺部并發癥的風險預測模型研究

將術后肺部并發癥定義為一個綜合結果的研究[14-16]多采用官方數據庫收集資料，可能缺失部分重要數據，還需進一步驗證。Ferguson 等[17]對292 例接受了食管癌切除術的患者進行數據分析，開發了一個評分系統評估了其預測肺部并發癥的能力。風險預測評分表是根據ROC 曲線最佳臨界值（cut-off 值），取整數對評分進行初步危險分層，并計算分層體系的準確性和檢驗效能，可以方便臨床應用[18]。該評分系統包括患者年齡、第一秒鐘用力呼氣量占用力肺活量百分率（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1%）、一氧化碳彌散量百分比、體力狀況評分，以4 分作為截止值，預測肺部并發癥的準確率為65.4%，預測心血管和心肺并發癥的準確性分別為64.5%和60.9%。Reinersman 等[19]針對此模型進行外部驗證，其預測主要肺部并發癥的準確性為76%（P <0.001），表明可作為一種可靠的評估工具在術前階段應用，以區分食管切除術后肺部并發癥風險較高的患者。有研究[20]引用了該評分分析中國食管癌患者病歷資料，預測得分AUC 為0.539±0.040（95%CI：0.461～0.618，P=0.324），表明該模型在中國人群中應用效果較差。經檢索發現國內研究多為影響因素分析[21-23]，今后可以針對中國食管癌手術患者構建預測模型并進行驗證。

2.2 將某個特定肺部疾病作為肺部并發癥的風險預測模型研究

2.2.1 術后肺部感染（postoperative pulmonary infection） 目前國內許多研究針對食管癌術后肺部感染的預測研究診斷標準不同，發病率與納入的危險因素也有所不同。王麗君等[24]從麻醉學角度探討食管癌術后肺部感染的影響因素，根據中華醫學會呼吸病學分會制定的肺部感染臨床診斷標準，回顧性收集349 例食管癌根治術患者的臨床資料，術后的肺部感染發生率為27.8%，當嶺參數K=0.1 時，得到含8 個變量的穩定模型，并構建了回歸方程。黨新臣等[25]也根據此診斷標準進行回顧性研究，結果顯示年齡、體重指數、肺部相關疾病史、糖尿病、吸煙史、手術時間、腫瘤部位及手術方式是食管癌術后患者并發肺部感染的危險因素（P ＜0.05），風險預測模型經校準曲線驗證預測值和觀察值基本一致（C-index=0.782），并在此基礎上構建了列線圖，列線圖[26]作為一種可視化的模型預測工具，可以預測大多數類型癌癥的轉移概率、復發概率、總生存率和疾病風險，已廣泛應用于醫學分析。但是該研究沒有納入更多的麻醉相關的危險因素。上述研究模型基于回顧性研究建立分析，今后可以整合危險因素開展前瞻性研究。

2.2.2 術后肺炎 不同學者報道的術后肺炎發生率差異很大[27-29]。徐磊[4]參照美國胸部科學會和美國傳染病協會-肺炎診斷標準[30-32]，進行單因素分析和多因素分析顯示吸煙指數、手術方式（胸腹腔鏡或開放）、手術當天及術后1 d 中性粒細胞百分比（%）、術后空腹血糖、吻合口瘺和喉返神經麻痹是術后肺炎的獨立危險因素。統計學結果表明各個分級術后肺炎發生率比較，差異有高度統計學意義（P ＜0.01）。AUC 為0.721（95%CI：0.672～0.768，P ＜0.01），表明此風險評分表具有較好預測價值。但是該研究為單中心研究，需要更多的數據進行外部驗證。van der Sluis 等[33]開發一種新的臨床評分系統定義醫院病房食管癌切除術后肺炎，多變量Cox 回歸分析顯示肺炎治療的獨立診斷決定因素是溫度（HR=1.283，P=0.073）、白細胞計數（HR=1.040，P=0.078）和肺部造影（HR >11.0，P <0.001），痰培養對該評分系統沒有影響。Weijs 等[34]針對此評分系統進行多變量模型的內部和外部驗證，模型辨別在內部驗證組和外部驗證組中表現優異（P 值分別為0.93 和0.91）；該模型在兩個隊列中校準良好，表明修訂后的統一肺炎評分可作為食管切除術后肺炎的一種判定方法。使用肺炎的統一定義將提高研究間的可比性，改善對新治療策略的評估，以降低肺炎的發病率。該模型基于一個前瞻性的數據庫進行開發和修訂，無隨訪丟失，缺失數據少，使用的變量較為客觀且容易得到，今后可以引入該評分系統進行食管癌切除術后肺炎的模型構建與驗證。

2.2.3 術后呼吸衰竭 術后呼吸衰竭通常指手術后48 h 內未能脫離機械通氣或計劃外術后插管/再插管。Gupta 等[35]對術后呼吸衰竭進行了預測并進行了風險計算器的研制和驗證，采用了網上免費下載的交互式電子表格形式，可簡化知情同意過程，方便術前使用，預測能力較好，其局限性在于數據推廣還需要進一步研究。國內已開展影響因素分析[36-37]相關研究，張湛等[38]在探討食管癌術后呼吸衰竭危險因素基礎上進行了預測模型的構建，該預測模型為P=1/[1+e（45.947-3.567 吸煙指數-0.122 術中出血量-4.67 肺部手術史-1.166 機械通氣時間）]，新變量P 的AUC 為0.994，臨界值為0.391，此時敏感度為96.70%，特異度為95.80%，具有較高的臨床應用價值。

2.2.4 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS） 臨床廣泛采用的急性呼吸窘迫綜合征的標準[39]由歐美共識會議（American-European Consensus Conference，AECC）正式確定。ARDS 是急性肺損傷（acute lung injury，ALI）嚴重的表現形式。大多數模型對ALI/ARDS 沒有特異性[40-41]，或者強調了各種術中和術后變量的重要性。Kor 等[42]開發一種基于術前風險因素的外科肺損傷預測模型（surgical lung injury prediction，SLIP），食管癌患者也被納入其中，研究表明術后急性肺損傷的預測因子包括高危心臟、血管和胸外科手術、糖尿病、慢性阻塞性肺病、胃食管反流病和酒精濫用。SLIP 評分的AUC（95%CI）為0.82（0.78～0.86），并且進行了良好的校準（Hosmer Lemeshow P=0.55）。SLIP 著眼于術前可識別的因素，可對術后急性肺損傷高風險的患者進行有效分層。徐稼軒等[43]進行了食管癌術后ALI/ARDS 的危險因素分析研究，結果表明術前FEV1/FVC、美國麻醉醫師協會分級、術中單肺通氣時間是獨立危險因素。國內[44-45]開展了食管癌術后ARDS 的死亡危險因素分析研究，鮮有食管癌術后APDS 風險預測模型的相關報道，今后可以就此方面開展模型構建與驗證的研究。

2.2.5 肺不張 肺不張主要是由于手術對胸部及腹部解剖結構的破壞，引起生理功能紊亂或發生病理性改變等，使全肺或部分肺呈收縮和無氣狀態，可進一步發展為肺膿腫、肺炎，甚至會導致呼吸衰竭危及生命。國內外已開展影響因素分析[46-48]相關研究，多因素logistic 回歸分析表明手術時間、手術方式、合并基礎疾病、吸煙史、術后疼痛、術后胸腔并發癥（吻合口瘺、胸腔積液、胸胃擴張）是食管癌術后肺不張的危險因素（P ＜0.05），鮮有模型的構建方面的報道。

3 小結

食管癌術后肺部并發癥是圍手術期多種因素共同作用的結果。國外針對食管癌術后肺部預測模型的研究較多，國內研究則主要集中在影響因素分析。一方面目前食管癌術后肺部并發癥的定義范圍、診斷標準、研究對象與統計分析方法不同，導致缺乏統一的模型；另一方面，大多數研究是基于回顧性數據構建食管癌術后風險預測模型，今后可以綜合考慮食管癌圍手術期的危險因素開展前瞻性、多中心的研究，選擇合適的建模方法進行臨床驗證，為幫助醫務人員識別高危患者與制訂臨床治療與護理方案、減少食管癌術后肺部并發癥與提高患者生活質量提供科學依據。