獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥1 例

陳丹霞 張譽藝 張小剛 翟曉波

同濟大學附屬東方醫院藥學部，上海 200038

獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥（acquired factor Ⅴdeficiency，AFVD）是一種罕見的血液系統疾病（患病率：每年0.09/100 000 000～0.29/1 000 000）[1-2]，由凝血因子抑制劑的存在引起。凝血因子抑制劑中和凝血Ⅴ因子的凝血活性，從而影響凝血反應過程。AFVD 臨床表現多樣，可出現臨床無癥狀的實驗室異常，也可出現危及生命的出血[3]。AFVD 的誘因包括既往手術史、使用抗生素、接觸牛血清蛋白、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病和輸血。此外，大約20%的獲得性凝血因子Ⅴ抑制劑患者是特發性的。AFVD 引起的出血[2]，最常見的是胃、泌尿系統和呼吸道黏膜出血（81%）。很大比例的AFVD 患者（50%）出現血尿。術后出血（16%）和血腫（11%）是AVFD 患者的額外癥狀。較少見的癥狀是顱內（8%）和腹膜后出血（5%）。本文介紹了1 例在腹腔鏡膽囊切除術后發生AVFD 引起腹腔大出血的患者，報告其臨床特征、實驗室檢查指標、診治經過及轉歸，對其發生原因與治療方案進行分析并進行文獻閱讀。

1 病例資料

患者，男55 歲，體重68 kg。因“右上腹痛1 d”于2020 年7 月2 日入同濟大學附屬東方醫院。CT 提示膽囊炎急性發作，膽囊多發結石。C 反應蛋白124 mg/L，白細胞計數28.7×109/L，中性粒細胞百分率為89.3%，血紅蛋白174 g/L，血小板計數274×109/L，肝腎功能正常，凝血功能正常。2 型糖尿病史8 年，無規律服藥。入院診斷：1.急性膽囊炎伴膽囊結石；2.2 型糖尿病。入院后給予頭孢美唑鈉2 g 每日2 次靜滴抗感染治療。7 月8 日行腹腔鏡膽囊切除術。術后患者反復述腹痛不適，未及時出院。7 月20 日，患者中上腹劇烈疼痛，伴大汗淋漓、虛脫表現。鎮痛藥物無效，血壓下降。行CT 平掃提示肝周大量積血、凝血塊可能。血紅蛋白89 g/L，紅細胞比容27.2%，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）15.8 s、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）43.3 s，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）1.36，白細胞計數40.72×109/L，中性粒細胞百分率為85.7%，C 反應蛋白40.72 mg/L，降鈣素原4.39 ng/ml。輸紅細胞懸液2 U、血漿2 U。7 月21 日行剖腹探查術。術中膽囊窩肝十二指腸韌帶見壞死組織，有臭味，術中診斷：失血性休克，腹腔內出血。降鈣素原69.28 ng/ml，抗感染方案更換為亞胺培南西司他丁1 g q8h 靜滴。7 月22 日血栓彈力圖試驗結果正常。7 月27 日白細胞計數12.9×109/L，中性粒細胞百分比為83.2%，C反應蛋白45.26mg/L，降鈣素原8.93 ng/ml，PT 79.7 s，APTT 87.1 s，INR 6.82，血紅蛋白78 g/L，感染指標好轉，但凝血功能異常加重。7 月28 日血栓彈力圖試驗，R 凝血因子活性10 min，余正常。7 月30 日PT 71.4 s，APTT 87.5 s，INR 7.11，肌酐509 μmol/L，血紅蛋白進行性下降53 g/L，CT 后行腹腔診斷性穿刺，見不凝血，再次剖腹探查行腹腔止血引流術。7 月22 日至8 月7 日，輸血漿6 U/d。8 月8 日凝血因子檢測：Ⅴ因子活性0.7%，Ⅴ抗體8.0 BU，經混合凝血試驗后凝血時間未校正；狼瘡抗凝劑，抗心磷脂自身抗體，抗β2-微球蛋白等相關免疫指標為陰性，考慮為AFVD。治療方案經查閱文獻后選擇血液置換聯合使用環磷酰胺及潑尼松免疫抑制治療。由于環磷酰胺主要通過腎臟排泄，成人環磷酰胺的給藥劑量為3～6 mg/（kg·d），根據患者的體重計算為180～360 mg/d，由于患者存在嚴重的腎功能不全，肌酐509 μmol/L，計算肌酐清除率為12.32 ml/min，需減少給藥劑量，環磷酰胺的劑量應減少至治療量的1/2～1/3。故對環磷酰胺的劑量進行調整，后選擇注射用環磷酰胺200 mg qod 靜滴+潑尼松片60 mg qd 聯合治療。后凝血功能逐漸恢復正常，于9 月7 日出院。

2 討論

2.1 患者發生AFVD 的原因

AFVD 是一種罕見的凝血因子異常，其中多數凝血因子缺乏是針對凝血因子Ⅷ，針對凝血因子Ⅴ（FⅤ）者罕見。Hürder 于1955 年首次發現了獲得性因子Ⅴ抗體，Ferguson 等在1957 年和1958 年又發現了2 例[4]。自從最初的報道以來，可判斷抗菌藥物、免疫抑制劑和牛血清蛋白與這種罕見病之間存在關聯。Knobl 和Lechner 在1998 年對105 例病例進行回顧時發現，從確定的因素來看，大多數病例是繼發于外科手術中使用牛凝血酶作為止血劑后[4]。自2007 年和2008 年FDA 批準重組人凝血酶以來，牛凝血酶已基本被取代[5]。免疫原性較低的凝血酶的使用消除了導致AFVD 的最大原因，從而進一步降低了這種已經極為罕見的疾病的發生率。最近，AFVD 的相關原因已向抗菌藥物、惡性腫瘤和自身免疫性疾病轉移[6]。Franchini 等[2]回顧了1955—2010 年發生AFVD 病例，發現78 例與牛凝血酶無關的病例，其中33 例（42%）與抗菌藥物的使用相關，包括β-內酰胺類、氨基糖苷類（特別是鏈霉素）、四環素和氟喹諾酮類（尤其是環丙沙星），24 例（33%）患者近期曾接受過手術治療，17 例（22%）合并腫瘤，10 例（13%）合并自身免疫性疾病；Boland 等[7]回顧了2010—2016 年發生的47 例患者（非牛凝血酶原接觸），其中感染誘發的有16 例，抗菌藥物誘發的有15 例，其中以β-內酰胺類抗菌藥物最為常見[8-9]；Chartier 等[10]回顧了2016—2020 年的12 例AFVD 病例，最常見的關聯是與抗菌藥物（5 例）相關，所有與抗菌藥物相關的病例均與β-內酰胺有關；綜合以上3 篇文獻回顧1955—2020 年發生的與牛凝血酶無關的137 例AFVD 病例，最常的關聯因素是抗菌藥物的使用（52 例），在所有病例中占38%。AFVD 的診斷依賴實驗室檢查，可根據既往凝血功能正常，PT 和APTT 明顯延長；血漿凝血因子Ⅴ水平降低，FⅤ抗體為陽性，血漿APTT 混合實驗FⅤ水平無改善來確定。

結合本文患者分析，先后發生了兩次腹腔大出血，第一次腹腔大出血根據7 月22 日血栓彈力圖試驗結果，R 凝血因子活性在正常范圍，可判斷此時患者凝血因子活性正常，故此時未發生AFVD。第一次腹腔大出血后經輸血、抗感染等治療，感染指標已有明顯好轉，而凝血因子PT、APTT、INR 反而明顯上升，7 月28 日血栓彈力圖試驗結果，R 凝血因子活性10 min，7 月30 日患者發生第二次腹腔大出血，考慮此時凝血功能的異常可能與凝血因子異常有關，故進行凝血因子監測，根據檢查結果，8 月8 日確診AFVD，故可判斷患者第二次腹腔大出血是由于AFVD 引起的凝血功能異常導致。對于該患者自身抗體的發生，該患者無家族及既往凝血功能異常病史，且入院凝血指標正常，可排除先天性凝血因子Ⅴ缺乏，入院后的一系列檢查排除了潛在的惡性腫瘤和自身免疫性疾病，盡管諸如嚴重肝病或彌散性血管內凝血之類的病理狀況可能導致FⅤ活性短暫下降，但AFVD 最常見的形式與FⅤ抑制劑的發展有關，即與FⅤ結合并阻斷其活性的抗體[2]，外源性凝血因子抗體的來源可能同時包括感染以及抗菌藥物暴露的因素。患者抗感染治療先后使用的抗菌藥物有頭孢美唑、亞胺培南西司他丁鈉，雖然7 月20 日已停用頭孢美唑，但是自發出現的抗體時間可大于10 周[13]，故無法排除頭孢美唑的原因；由于腹腔大出血伴發腹腔感染，7 月21 日更換抗菌藥物為亞胺培南西司他丁鈉，7 月28 日患者發生AFVD，為使用亞胺培南西司他丁后6 d，發生的時間與亞胺培南西司他丁鈉也存在時間相關性。撤藥后凝血功能改善，但由于患者同時使用環磷酰胺與強的松片進行免疫抑制治療，凝血功能的改善與撤藥之間是否存在因果關系無法肯定。頭孢美唑與亞胺培南西司他丁鈉均屬于β-內酰胺類抗菌藥物，目前尚無亞胺培南西司他丁鈉引起AFVD 的報道，2019 年Taniwaki等[11]報道1 例抗感染治療中使用過美羅培南的患者發生AFVD。由于無法排除感染的原因，無法確定是否是頭孢美唑或亞胺培南西司他丁鈉在該患者的AFVD 發展中起了致病作用。使用Naranjo 法判定因果關系[12]，判定結果為可能有關。既往文獻中部分病例也有幾個原因同時存在，難以從單一角度證明這些因素與AFVD 的因果關系或關聯[13-14]。有研究指出，雖然無明確證據證明上述因素是凝血因子Ⅴ抑制物產生或引起出血的根本原因，但必須強調這些因素在AFVD 疾病發生發展過程中起重要的作用[15]。本例患者，AFVD 診斷未明確之前，使用維生素K、新鮮冰凍血漿（fiesh frozen plasma，FFP），凝血功能指標無明顯變化，可能原因是FⅤ抗體并未消除，新生的抗體不斷釋放到血管內，滅活凝血因子Ⅴ。診斷明確后，應用小劑量強的松和環磷酰胺后，PT 和APTT 逐漸縮短至正常范圍，之后多次復查均未見延長。因此，腹腔失血性休克、腹腔感染由于病情復雜，且大量輸入血制品，同時進行抗感染治療，體內凝血系統處于混亂狀態，極易誘發機體產生凝血因子Ⅴ抗體。

2.2 AFVD 的治療

目前還沒有針對AFVD 的標準治療方案，查閱文獻，AFVD 的治療包括兩個步驟[16-20]：急性出血發作可用新鮮的冷凍血漿和/或血小板濃縮液治療，而后續治療（免疫抑制，靜脈注射免疫球蛋白注射，血漿置換或血漿吸附）旨在降低抗體滴度。在大多數情況下，FⅤ抗體是短暫的，并在幾個月內消失[2]。控制癥狀性出血，使用FFP、凝血酶原復合濃縮物或血小板輸注已獲得不同程度的成功[1]。該患者FFP 的替代治療未能糾正患者的凝血功能異常，其可能原因是由于FFP中FⅤ水平較低，因此在治療中的效用較低[21]。近來文獻中的趨勢是使用血小板輸注作為控制急性出血的一線治療。其基本原理是，人類FⅤ的大約20%存儲在血小板中，并且血小板相對不受影響，FⅤ抑制劑可能通過血漿和血小板FⅤ的獨特特征引起[22]。Ang 等[6]顯示16 例患者中有11 例濃縮血小板能夠使FⅤ正常化，而Boland 和Shreenivas 顯示12 例患者中有7 例具有血小板正常化功能[7]。免疫抑制治療包括糖皮質激素單獨應用或聯合環磷酰胺等免疫抑制劑。鑒于糖皮質激素相對較小的副作用，推薦單獨應用糖皮質激素做為一線治療[23]。Boland 和Shreenivas 表明，僅接受糖皮質激素免疫抑制的患者中有88%達到了緩解[6]。糖皮質激素療效不佳時可聯合環磷酰胺、硫唑嘌呤[24-25]等治療，同時評估和監測其不良反應。還有報道利妥昔單抗用于治療嚴重出血的獲得性凝血因子Ⅴ抑制物患者取得成功，但其價格昂貴、起效緩慢及遠期不良反應尚不明確，應作為其他免疫抑制劑治療失敗的二線治療[10]。本文患者行血漿置換，加用潑尼松片60 mg/d 及環磷酰胺200 mg隔天使用，期間持續輸血漿后好轉。

通過對該患者診療的思考及文獻復習，AFVD 是一種罕見的凝血功能異常，通常難以通過單一的關系解釋發生AFVD 的原因，通過血漿置換與免疫抑制治療可以使AFVD 患者獲益。