基于晝夜節(jié)律淺析從肝論治早發(fā)性卵巢功能不全

牛丁忍，李志翔，谷夢雨，馮曉玲

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)是指女性在40歲前卵巢功能衰減，表現(xiàn)為閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)等月經(jīng)紊亂，常合并促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)升高、雌二醇(estradiol，E2)水平下降，POI的發(fā)病率約為1%～5%[1]，并趨于年輕化。其病因涉及廣泛，發(fā)病機制尚不完全清楚[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的機制研究集中在遺傳因素、免疫因素、環(huán)境因素等方面[3]，在遺傳起源的致病因素中，已有50多個基因被鑒定為POI候選基因，它們參與卵泡的發(fā)育與卵子的排出等多種過程[4-5]。

中醫(yī)學(xué)并無“早發(fā)性卵巢功能不全”的記載，但究其發(fā)病特點可歸屬于“經(jīng)期延長”“血滯”“月水不通”“無子”“經(jīng)水早斷”等范疇。肝主疏泄，又主藏血，肝臟功能異常，影響血海的滿溢，導(dǎo)致經(jīng)量或經(jīng)期的改變。有學(xué)者總結(jié)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)之肝與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)的功能有密切相關(guān)[6]，生物鐘機制很大程度上影響肝臟的生理功能，其晝夜節(jié)律的失調(diào)相應(yīng)地引起體內(nèi)激素水平波動性改變，導(dǎo)致女性生殖能力的下降。

1 POI的病因病機概述

傅山在《傅青主女科》曾提到曰：“女子七七而天癸絕，有年未至七七而經(jīng)水先斷者”，即“年未老經(jīng)水斷”，天癸受腎氣驅(qū)動影響沖任與胞宮，由腎臟主導(dǎo)的病理機制為眾多古今醫(yī)家所公認。此外肝臟的病理變化與POI的發(fā)生也有密切的聯(lián)系，因“女子以肝為先天”，《素問·五常政大論》記載：“木德周行，陽舒陰布……其用曲直，其化生榮”，故肝木生發(fā)，五臟六腑之陰陽方能受肝氣鼓舞而疏散布化，肝氣條達，肝血充足，使其余臟腑功能和暢，從而維持月經(jīng)與胎孕功能。女性在生活壓力下，常晝夜作息失常，情志失調(diào)，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)、肝陽偏亢、肝血虧虛等病理變化，往往引起內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂[7]，誘發(fā)POI。

2 肝臟的生理功能與POI的關(guān)系

2.1 肝主疏泄與POI的關(guān)系

肝的疏泄功能是指肝臟疏通調(diào)達使全身氣機暢通而無郁滯的狀態(tài)，表現(xiàn)在調(diào)暢全身氣機，有助于血液的運行，協(xié)助經(jīng)血的排泄、卵子的排出、促進受孕等作用，正如《婦人大全良方·產(chǎn)難門》記載：“婦人以血為主，惟氣順則血和”。氣為血之帥，血為氣之母，氣血相互為用，血賴氣行，故肝的疏泄功能可使血液運行通暢，促進新血的形成，血海按時滿溢，月經(jīng)來潮。因此肝臟功能和暢對維持月經(jīng)按時來潮與經(jīng)血量的正常至關(guān)重要。

肝臟喜條達而惡抑郁，《醫(yī)碥》有云：“郁而不舒，則皆肝木之病矣”，情志抑郁，損傷氣機，氣血不暢則沖任失調(diào)，可出現(xiàn)閉經(jīng)、經(jīng)期延長、月經(jīng)過少、不孕等病癥[8]。《景岳全書》曰：“產(chǎn)育由氣血，氣血由情懷，情懷不暢則沖任不充，則胎孕不受”，因此若情志不暢、肝氣郁結(jié)則月事失調(diào)，卵子排出受阻，無法孕育。此外肝氣不舒，氣機不暢亦可導(dǎo)致血運停滯，瘀阻沖任胞宮，使卵子無法順利排出，導(dǎo)致不孕[9]。

《素問·舉痛論》載：“百病生于氣也，怒則其上……思則氣結(jié)”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證實了情志通過影響肝的疏泄功能誘發(fā)卵巢功能減退的機理。殷一紅等[10]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，對雌性小鼠進行夾尾間接激怒法模擬人類“怒”的心理應(yīng)激，能明顯降低小鼠的卵巢指數(shù)。孫茜[11]通過對調(diào)查在校女大學(xué)生月經(jīng)不調(diào)的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，情緒變化明顯、精神緊張、壓力大與月經(jīng)不調(diào)發(fā)病具有明顯的相關(guān)性。

2.2 肝主藏血與POI的關(guān)系

肝主藏血表現(xiàn)為貯藏血液、調(diào)節(jié)血量與防止出血[12]，張景岳在《景岳全書·婦人規(guī)》中也曾提出：“婦人所重在血，血能構(gòu)精，胎孕乃成”，肝所藏之血,除了營養(yǎng)周身外,并注于血海，肝血充盈，任脈暢通，太沖脈盛而使月經(jīng)按時來潮，產(chǎn)生月經(jīng)。心主血脈，肝血充盛則心脈能順利通入胞宮，促使氣血運行順暢；脾主統(tǒng)血，肝血又可助脾胃之運化，使生化有源，以助女子行經(jīng)、卵泡發(fā)育成熟、排卵與受孕。

若肝血不足，血海虧虛，沖任二脈失于濡養(yǎng)，則會引起月經(jīng)不調(diào)、影響卵子的生成以及排卵障礙，甚至不孕[13]；或因肝氣郁結(jié)，血行不暢，經(jīng)澀難下，漸至經(jīng)少或閉經(jīng)。

2.3 肝腎同源與POI的關(guān)系

肝腎同源表現(xiàn)為兩個方面，一是二臟生理功能的相互影響，二是精血的相互化生。《傅青主女科》曰：“夫經(jīng)水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣。”肝為腎之子,若肝氣郁結(jié)或肝血不足,子病及母，引起腎精虧虛，日久精血耗傷，沖任失養(yǎng)，經(jīng)閉不通，甚至不能攝精成孕[14]。《繼名醫(yī)類案》曰：“經(jīng)本于腎,旺于沖任二脈。肝主疏泄，腎主閉藏，開闔有度,使胞宮藏瀉有期,經(jīng)水行止有度”，肝藏血主疏泄氣機，腎藏精主生殖發(fā)育，肝腎兩者一泄一藏,一開一闔，使陰精充足外泄有度，促使卵泡發(fā)育、成熟、破裂，卵子排出[15]。

《張氏醫(yī)通》有云：“氣不耗，歸精于腎而為精。精不泄，歸精于肝而化清血”。肝藏血，腎藏精，精血相互滋生與轉(zhuǎn)化，故“精血同源”。若肝血生成不足，則腎精亦無以化生，從而影響生殖，正如朱震亨所言：“精成其子，血成其胞，胎孕乃成”，腎精肝血休戚相關(guān)，同時為月事、排卵、胎孕提供物質(zhì)基礎(chǔ)。若肝氣失于疏泄，肝氣不入腎，腎水、肝血皆不能疏布，脈道壅塞，氣血不能下達胞宮，血海不能按時滿溢而致月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)、不孕。

2.4 肝開竅于目與POI的關(guān)系

《素問·金匱真言論》曰：“東方色青，入通與肝，開竅于目。”肝主藏血，目受血而能視，且肝經(jīng)循行于目，因此目不僅是肝臟與外界相通的橋梁，而且是晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的感受器官。西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)光信息通過視黃下丘腦束(retinohypothalamic tract，RHT)傳遞到下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，從而產(chǎn)生晝夜節(jié)律[16]。生物已經(jīng)發(fā)展出一種可靠的生物機制來預(yù)測其環(huán)境的變化，并適當?shù)卣{(diào)整它們的行為和生理，在哺乳動物中，這種預(yù)測器的生物學(xué)基礎(chǔ)就是SCN細胞內(nèi)的分子晝夜節(jié)律起搏器。SCN在晝夜節(jié)律的產(chǎn)生中起到至關(guān)重要的作用，其每天產(chǎn)生信號，觸發(fā)黃體生成素(luteinizing hormone，LH)的激增釋放，進而誘發(fā)排卵[17]。SCN的重要性在動物實驗中得到了證明，大鼠SCN的完全損傷會消除大量的LH，并停止排卵[18]。

3 晝夜節(jié)律對中醫(yī)肝臟生理的影響

人體隨晝夜節(jié)律變化出現(xiàn)激素水平的波動誘發(fā)POI，中醫(yī)認為晝夜節(jié)律與肝臟的生理功能密切相關(guān)，因此研究兩者的相關(guān)性對于指導(dǎo)POI的治療有重要意義。人的晝動夜寐活動是隨著臟腑陰陽的變化而不斷交替的。氣血正常運行賴于肝臟，肝能藏血，且通過調(diào)暢氣機，調(diào)節(jié)人體的周身血量，而調(diào)攝血液依賴于機體動靜的變化，當機體處于安靜狀態(tài)或活動量較低下時，其對外周血液的需求量相對減少，部分血液回注于肝內(nèi)，正如《素問·五臟生成》記載：“人臥血歸于肝，肝受血而能視”。因此在晝夜不同時間段，人體氣血也在有序變化運行，使人體陽氣在不同時間段盛衰不同，出現(xiàn)“平旦人氣生、日中陽氣隆、日西陽氣虛”的變化，從而有疾病“旦慧、晝安、夕加、夜甚”的改變。《靈樞·順氣一日分為四時》以一日分為四時，朝為春……夜半為冬，肝氣的疏泄與肝血的蟄藏也隨之發(fā)生變化，同時還可以協(xié)助其他臟腑一起完成生長化收藏的晝夜循環(huán)。

此外根據(jù)“天人相應(yīng)”的子午流注理論，人體經(jīng)脈的氣血在不同時辰的盛衰也呈節(jié)律性變化，子丑之時少陽之氣升發(fā)，是一個晝夜陽氣升發(fā)的開始，此時肝膽經(jīng)最旺，是肝臟發(fā)揮功能的最佳時間[19]。隨著女性生活與社會壓力的增大，為追求工作效率，加班工作至深夜成為了很多人的習(xí)慣，若子丑時還未能入睡，人的意識、思維活動還在進行，長此以往，血不歸肝，致肝陰耗傷、肝血不足，日久及腎，而成肝腎陰虛，沖任不足，引發(fā)月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)、不孕等病癥。

4 晝夜節(jié)律與POI的相關(guān)研究

睡眠不規(guī)律、睡眠質(zhì)量差等晝夜節(jié)律失調(diào)可導(dǎo)致體內(nèi)激素分泌異常，使交感神經(jīng)興奮，促進雄激素的分泌，從而影響卵巢功能，引起月經(jīng)周期紊亂，月經(jīng)量減少[20]。研究證實，哺乳動物體內(nèi)多種激素的濃度在晝夜之間是不斷波動變化的，并受到睡眠等行為活動的直接影響[9]。Kravitz等[21]研究發(fā)現(xiàn)，E2、FSH等激素水平的變化與睡眠不足有關(guān)，睡眠困難和睡眠不足會導(dǎo)致血清E2的降低與FSH水平的升高。

晝夜節(jié)律與卵泡發(fā)育之間同樣存在相關(guān)性。有證據(jù)表明，人類卵巢中存在一些時鐘基因節(jié)律，雖然這些節(jié)律在原始卵泡和原生卵泡中表達較弱，但在竇性卵泡和排卵前卵泡中檢測到明顯的表達[22]。排卵是指卵細胞和它周圍的卵冠丘結(jié)構(gòu)一起從卵巢排出，其過程最近也被確定為具有晝夜節(jié)律成分，對其正確的調(diào)節(jié)是必不可少的，下丘腦-垂體-性腺軸內(nèi)的晝夜節(jié)律在調(diào)節(jié)女性生殖節(jié)律中起主要作用[23-24]。在卵泡期，F(xiàn)SH、LH、E2、孕酮(Progesterone)和性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)表現(xiàn)出一種特殊的節(jié)律性。在黃體期，F(xiàn)SH和SHBG也表現(xiàn)出這種節(jié)律性。婦女輪班工作對晝夜調(diào)節(jié)的影響被認為是導(dǎo)致懷孕等待時間延長的主要因素之一[25]，提示睡眠和輪班工作固有的晝夜節(jié)律紊亂與月經(jīng)周期不規(guī)律、月經(jīng)延長、血清LH和FSH水平改變、早產(chǎn)風(fēng)險增加以及總體生殖力下降有關(guān)[26-27]。以上論述都說明晝夜節(jié)律對卵泡發(fā)育、排卵等都具有重要作用。

5 基于晝夜節(jié)律治療POI

對于POI應(yīng)當治療與調(diào)護并重，治療務(wù)必考慮治肝，調(diào)護務(wù)必促進晝夜節(jié)律的恢復(fù)。現(xiàn)代醫(yī)家對POI的治療進行了較多的研究，如肖瀟等[28]用補腎疏肝法中藥飲片治療卵巢儲備功能下降的腎虛肝郁證患者，可明顯改善中醫(yī)癥狀，并具有增加月經(jīng)量、增加卵巢儲備功能、調(diào)節(jié)性激素水平等多重功效，且在改善臨床癥狀及增加竇卵泡數(shù)量方面效果優(yōu)于西藥治療；張慶等[29]以滋腎清肝法診治POI之非月經(jīng)后期，治療后中醫(yī)癥狀得到顯著改善，F(xiàn)SH、FSH/LH顯著下降，并能一定程度上改善和促進生育功能。這些研究證實了中醫(yī)療法的優(yōu)勢與治肝的合理性，不過尚未強調(diào)調(diào)護晝夜節(jié)律的重要性。

《血證論·臟腑病機論》曰：“肝主藏血，血生于心，下行胞中，是為血海……木氣沖和條達，不致遏郁，則血脈得暢。”故因肝體陰而用陽，主疏泄與藏血，治療應(yīng)當氣血兼顧，針對不同的病證，辨證施治。情志不暢，樞機不利者，當以疏肝理氣為主，佐以補血養(yǎng)血；作息失調(diào)，肝血耗傷者，當以補益肝血為主，佐以平肝藥物以制約浮越之虛陽；肝血不足日久，肝腎同虛者，當注重補腎養(yǎng)肝。此外還應(yīng)適當調(diào)攝后天之本與疏通瘀血，使氣旺血生，氣順血通。另根據(jù)子午流注理論，可使針藥于子丑或春令之時充分發(fā)揮作用，以促進少陽之氣的升發(fā)與肝血的恢復(fù)，如李亞平[30]主張病人于早9時與晚8時為服藥時間治療失眠，即是運用了子午流注理論，使藥物起效時間接近午時與子時，以養(yǎng)心肝二經(jīng)之血。在情緒、飲食、睡眠上，也應(yīng)當予以正確的引導(dǎo)，如積極進行交際或體育活動，減小生活與工作的壓力，保持良好的心情；睡前減少飲食的攝入，以防“胃不和則臥不安”；按時起居，忌熬夜與遲醒，肝開竅于目，睡前避光，特別是遠離電子產(chǎn)品，可改善遲醒；早晨予強光刺激，也可促進睡眠覺醒，以此協(xié)助調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律[31]。

6 小結(jié)

POI的發(fā)病率正逐年上升并趨于年輕化，不僅引起女性生殖內(nèi)分泌功能的下降，還會繼發(fā)多種靶器官的損傷，并影響患者的心理狀況[32]，因此防治該病的重要性不言而喻。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以激素治療主要手段，但長期應(yīng)用雌孕激素會增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等疾病的發(fā)病風(fēng)險[33]；中醫(yī)治療POI具有巨大潛力，如前所述，早于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已記載臟腑之精氣直接影響女子經(jīng)孕胎產(chǎn)的機理，今以時令晝夜為據(jù)，倡適時調(diào)肝與作息，令陽氣隨時而升，使肝膽氣和，血運如常，沖任調(diào)達，經(jīng)產(chǎn)亦隨即而來。今人治病常少查時令晝夜之病因與疾病之動態(tài)進展，將刻下之癥深諳為病證之全部，或許有所局限；此外病治一致，方能效如桴鼓，因此是否治肝、如何治肝，當審時度勢，斷不可犯蕭規(guī)曹隨之誤。本文從晝夜節(jié)律之角度淺析治肝法治療POI，以期為POI的臨床治療提供新的思路。