痛風性關節炎致殘的研究進展

邵一佳，王友蓮

(1.南昌大學研究生院醫學部2020級； 2.江西省人民醫院風濕免疫科，南昌 330006)

痛風性關節炎是以單鈉尿酸鹽(monomersodium urate,MSU)沉積為特征的常見代謝性疾病，近年來其患病率明顯上升并呈年輕化趨勢，目前我國成年人中的痛風患病率大約為1.1%[1]。隨著疾病的進展，痛風性關節炎可導致骨侵蝕、關節破壞進而造成不可逆的殘疾。2017年全球疾病負擔研究[2]結果顯示：全球因痛風導致的年齡標準化傷殘調整壽命年(disability-adjusted life years，DALY)男性為24.61/10萬人年、女性為7.84/10萬人年，我國數據分別為19.64/10萬人年、7.68/10萬人年，較1996年總體增長6.92%[3]，由于因痛風直接致死罕見，傷殘調整壽命年可看作因疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年(years lived with disability，YLD)。痛風性關節炎致殘嚴重影響患者的軀體功能、心理健康及日常活動。與類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等其他骨骼肌肉系統疾病相比，痛風性關節炎的致殘性嚴重被低估，因此筆者就痛風性關節炎致殘的流行病學、危險因素、相關表現及評估等進行綜述，旨在為痛風性關節炎致殘的進一步研究及預防提供參考。

1 痛風性關節炎致殘的流行病學

痛風性關節炎致殘的定義目前尚未形成明確且統一的標準，導致在不同的研究中使用不同的評估工具，其中健康評估問卷殘疾指數(HAQ-DI)是相關研究中應用最為廣泛的致殘評估量表。意大利一項納入446例痛風患者的橫斷面研究[4]顯示21%的患者患有中度及以上的功能性殘疾(HAQ-DI>1)，4.95%的患者表現為嚴重的功能性殘疾(20.5)，而對照組(1995—2000年316例痛風患者)僅為9%，表明15年間痛風患者致殘率顯著增加(P=0.001)，國內學者FU等[6]在一項病例對照研究中發現高達21.2%的痛風患者患有功能性殘疾(HAQ-DI>0.5)。目前痛風致殘的流行病學研究大多是橫斷面調查并且多為國外研究，有待于更多基于中國人群的大型前瞻性隊列研究以獲取更為廣泛、可靠的相關流行病學數據。

2 痛風性關節炎致殘的危險因素

2.1 社會人口學因素

2.1.1 年齡

SCIRE等[4]研究發現：年齡每增加5歲，患者殘疾程度加重的風險增加28%。盡管在該回歸模型中未校正其他混雜因素，現仍有證據表明年齡是痛風患者致殘的重要潛在危險因素，LEE等[7]研究表明老年患者在痛風急性發作期較其他年齡組表現出更為劇烈的炎癥反應，臨床表現可類似于化膿性關節炎，其在急性發作期發熱的比例(51.5%)明顯高于中年患者組(30.8%)及青年患者組(20.8%)，此外，包括ESR、CRP、IL-1在內的炎性指標在痛風急性發作期也隨著年齡的增加而顯著升高。同時，老年患者常因合并骨性關節炎等其他共患病而增加其致殘的風險。

2.1.2 性別

性別與痛風性關節炎殘疾性的研究結論并不一致，SCIRE等[4]在一項納入446例痛風患者的橫斷面研究發現女性患者功能性殘疾更為嚴重(OR=6.27，95%CI3.37～11.64)；CHANDRATRE等[8]利用簡明健康調查量表軀體功能子量表(SF-36 physical functioning subscale,PF-10)以及HAQ-DI評估患者生活質量進而探究影響痛風患者生活質量的危險因素，發現女性健康相關生活質量較男性差，在調整痛風相關臨床特征及合并癥后，女性仍可作為痛風殘疾的獨立危險因素(β=0.43,95%CI0.31～0.54)；但也有研究[9]發現性別與痛風性關節炎致殘并無明顯相關，可能與不同種族及樣本量大小有關。

2.1.3 文化程度

多數研究認為，受教育程度越低的患者其軀體功能越差。CHANDRATRE等[8]發現文化程度與PF-10評分顯著相關，在其他因素不變的情況下，完成延續教育的痛風患者PF-10評分較未完成者高9.98分，可能與文化程度較低的患者其疾病認知程度、治療依從性較差有關。文化程度不僅與運功功能相關，同樣影響痛風患者的精神健康，FU等[10]進行的一項病例對照研究發現：患有抑郁的痛風患者中教育年限大于9年的比例僅占16.7%，而對照組高達56.1%(P=0.008)，患有焦慮的痛風患者中教育年限大于9年的比例同樣顯著低于對照組(P=0.046)，Logistics回歸分析表明受教育水平是痛風患者焦慮的主要影響因素，教育水平低下可作為痛風焦慮的獨立危險因素。因此，為避免肢體及精神殘疾，痛風健康教育可重點針對文化程度較低的患者群體。

2.2 疾病相關因素

2.2.1 疼痛

疼痛是痛風性關節炎最主要的臨床表現之一，多項國內外研究認為疼痛是痛風性關節炎患者致殘的主要危險因素，一項納入295例痛風患者的前瞻性研究[9]顯示：疼痛評分不僅是基線活動受限的最強獨立危險因素，同時在基線無活動受限的痛風患者中，疼痛評分也是1年后活動受限變化的最強獨立預測因子。中介分析表明肌肉骨骼疼痛致殘的機制可能與自我效能(self-efficacy)、恐懼、以及包含抑郁、壓力在內的心理負擔有關[11]。疼痛災難化(pain catastrophising)介導疼痛致殘的效應在不同的研究中結論并不一致，SHAYGAN等[12]發現疼痛的緩解可通過改變患者的災難化思維從而減少疾病相關殘疾，但另一項研究[11]卻表明災難化思維難以解釋疼痛導致的殘疾。值得注意的是：肌肉骨骼疼痛致殘相關的中介分析僅局限于背腰痛、骨關節炎等以慢性疼痛為主要特征的疾病[13-14]，在痛風性關節炎尚缺乏相關循證醫學證據。

2.2.2 痛風石

痛風石是機體對單鈉尿酸鹽(MSU)晶體產生的肉芽腫性反應，常發生在痛風病程的晚期，痛風石的形成與骨侵蝕、軟骨破壞等關節內外損傷密切相關，最終導致關節變形喪失生理功能，嚴重影響患者的生活質量。SCIRE等[4]研究發現痛風石的出現可導致患者殘疾程度加重的風險增加92%，STEWART等[15]在另一項橫斷面研究中發現超聲觀察下有痛風石的患者其行走速度較未出現痛風石的患者緩慢(P=0.001)，并且曼徹斯特足部疼痛及殘疾指數(Manchester Foot Pain and Disability Index，MFPDI)也顯著高于未出現痛風石的患者(P<0.001)。

2.2.3 合并癥

有研究[16]表明近3/4的痛風患者合并高血壓，24%的痛風患者CKD分期達到3期及以上[17]，此外，痛風與糖尿病、脂代謝紊亂、肥胖等代謝性疾病密切相關，然而其因果關系尚不明確[18]。現有證據表明上述合并癥可能增加患者致殘風險，WATSON等[19]在一項為期3年的隊列研究中發現痛風患者合并癥的數量與患者健康相關生活質量呈負相關，可作為PF-10評分的預測因素(β=-1.15,95%CI-2.11～-0.19)。

2.2.4 秋水仙堿的使用

秋水仙堿由于其廣泛的抗炎作用，目前仍作為痛風急性發作的一線用藥，然而多項研究表明秋水仙堿的使用與患者致殘相關。基于我國痛風患者人群的一項病例對照研究[6]發現使用秋水仙堿的患者患有功能性殘疾的風險是未使用秋水仙堿患者的2.5倍，較為合理的解釋可能與秋水仙堿的不良反應有關，其中以腹瀉腹痛、惡心嘔吐等胃腸道反應最為常見[20]，此外，秋水仙堿的長期使用可致藥物誘導性肌病，表現為近端肌無力[21]。因此，臨床中應重視秋水仙堿在痛風治療過程中的安全性。

3 痛風性關節炎致殘的相關表現

國際機能、殘疾和健康分類(international classification of functioning,dis-abilities,and health,ICF)將殘疾定義為損傷、活動受限以及參與限制的總稱。痛風的致殘性不僅體現在肢體活動受限，在社會參與及心理健康等多個不同領域均有體現。

3.1 活動受限

痛風性關節炎患者的活動受限最常表現為下肢運動功能障礙，而上肢運動功能障礙在患者的自我報告中相對少見[22]，這與痛風好發部位相一致。第一趾跖關節是痛風最常見的受累部位，踝關節、膝關節等其他關節也常累及，患者可出現趾跖關節的背屈活動范圍減小，跖屈無力，嚴重者可出現拇趾外翻畸形[23]，部分患者可出現足踝部的肌力下降[24]。痛風性關節炎患者的活動受限主要表現為行走困難,91%～97%的患者在病程中經歷過行走困難，常需借助拐杖等輔助工具，可伴有跛行及單足跳行[22,25-26]。生物力學步態分析研究[27]表明：痛風患者無論是以自行選擇的速度還是快速行走時，其行走速度及步頻均低于年齡及性別相匹配的對照組。此外，爬樓梯及長時間站立也是痛風性關節炎患者日常活動受限的主要問題，嚴重者甚至可失去穿衣洗漱等自我照顧的能力[28]。

3.2 工作失能

工作失能是痛風性關節炎致殘的另一重要表現，患者常因痛風而出現工作效率下降，缺勤、被迫更換工作甚至失業[28-30]。有數據[30]表明78%的受試者至少經歷一次因痛風急性發作導致的缺勤，平均每次急性發作缺勤3 d。在另一項納入4571例痛風患者的病例對照研究[31]發現：在為期3年的隨訪期間內，痛風患者平均每年缺勤81 d，是對照組的1.5倍。平均缺勤率也明顯高于對照組(P<0.000 1)，分別為22%和14%，并且多因素分析表明痛風患者較非痛風人群發生曠工的風險高47%(OR=1.47,95%CI1.23～1.75)，可作為新發曠工的獨立危險因素。

3.3 心理健康損害

抑郁和焦慮是痛風患者最為常見的心理障礙，患者常因軀體功能受損以及缺乏他人的理解而感到沮喪甚至病恥感[26,32]。有數據[33]表明，1.9%～40%的痛風患者存在抑郁，3.8%～10.0%的痛風患者患有焦慮；國內數據分別為15%，5.3%[10]，流行病學的差異可能與使用的評估量表不一致有關。薈萃研究[33]表明：痛風患者發生抑郁的風險較非痛風患者高17%(HR=1.17,95%CI1.01～1.36))，其獨立預測因子包括痛風石的數量、關節受累情況(單/多關節受累)。一項隨機雙盲臨床試驗[34]發現抑郁癥狀可降低別嘌呤醇治療高尿酸血癥的療效(β=0.24,P<0.05)，此外，痛風患者的心理健康受損可能會在一定程度上降低治療的依從性從而影響患者的預后[35]。

4 痛風性關節炎致殘的預防

4.1 早期診斷

痛風性關節炎的早期診斷是預防痛風致殘最為關鍵的環節，隨診分類標準的更新，痛風性關節炎誤診、延遲診斷的狀況較上世紀明顯改善，但我國國家風濕病數據中心統計仍有14.3%的患者在初次就診時未正確診斷，15.2%的患者在發病五年內未明確診[36]。目前，痛風性關節炎診斷應用最為廣泛的是美國風濕病學會1997年分類標準及2015年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟共同制定的痛風分類標準。值得注意的是：關節穿刺鏡檢發現MSU仍是痛風性關節炎診斷的金標準[37]，但受限于有創性及專業性未得到廣泛的開展。由于上述分類標準均未能涵蓋到亞臨床痛風，2018年歐洲抗風濕病聯盟推薦當痛風的臨床診斷未能確定且無法進行晶體鑒定時，可尋找MSU沉積的影像學證據[38]，近年來，隨著肌肉骨骼高頻超聲、雙源CT(dual-energy computed tomography，DECT)等多種影像學技術不斷發展及普及，其在痛風性關節炎尤其是不典型痛風及亞臨床痛風的早期診斷中有著極為重要的應用價值。有研究[39]表明：足踝部DECT對痛風具有較高的診斷準確性，其診斷靈敏度為87%，特異度及陽性預測值均高達100%，此外，DECT可以發現亞臨床以及關節外的MSU晶體沉積[40],有利于痛風的早期診斷。

4.2 尿酸達標治療

盡管在啟動降尿酸治療后血清尿酸目標值的推薦尚有爭議，但過去5年內制定的幾乎所有痛風診療相關的國際指南均提倡尿酸的達標治療[41]。DOHERTY等[42]在一項納入517例痛風患者的隨機對照實驗中發現：在開始治療后的第1年(P<0.001 0)及第2年(P=0.002 7)，護理人員指導的達標治療組SF-36身體機能評分明顯優于由全科醫生指導的常規治療組。此外，達標治療在延緩關節影像學進展方面同樣可使患者獲益，HAMMER等[43]在一項前瞻性的觀察性研究表明：基于達標治療策略的降尿酸治療可明顯改善晶體的沉積，雙邊征、痛風石、聚集征的超聲半定量評分較基線均下降(所有P<0.001)，其中雙邊征變化最為顯著。另一項來自新西蘭的隨機對照試驗[44]通過雙源CT掃描探究尿酸達標治療是否影響骨侵蝕及尿酸鈉(MSU)晶體沉積同樣得出類似結論：對照組(秋水仙堿常規治療1年后遞增秋水仙堿劑量使尿酸盡可能達標并維持SU<0.36 mmol·L-1)在治療第2年的CT侵蝕評分進展顯著高于劑量遞增組(直接遞增秋水仙堿性劑量使尿酸盡可能達標并維持SU<0.36 mmol·L-1)，并且在第2年達到目標血清尿酸值的受試者中，其DECT尿酸鹽量較未達標者顯著減少(P=0.02)，因此，達標治療可通過抑制關節破壞、提高患者肢體運動功能從而預防痛風相關致殘。

4.3 非藥物干預

4.3.1 飲食管理

包含低嘌呤飲食在內的飲食管理，作為痛風非藥物干預的基石，在多項研究[45]中被證實有助于降低無癥狀性高尿酸血癥及痛風患者的血清尿酸水平，此外，飲食干預(如DASH飲食、地中海飲食)可通過改善胰島素抵抗、降低血壓等心血管危險因素使患有高血壓、糖尿病等常見痛風合并癥的痛風患者獲益[45-47]。飲食與軀體功能相關研究仍較少，SINGH等[48]在一項隨機臨床預試驗發現個性化的飲食調整可降低HAQ-DI總體評分(P=0.047),主要表現在行走(P=0.048)及個人衛生行為(P=0.009)的改善，而額外攝入櫻桃提取物的試驗組可獲益更多，除“進食“及”握物“外的其余6個HAQ-DI維度均有改善。綜上所述，現有的循證醫學證據表明飲食干預可作為降低血清尿酸水平以及降低減少心血管疾病風險的管理策略，而作為痛風患者殘疾的預防措施尚缺乏高質量的隨機對照實驗證據，此外，如何根據痛風患者個性化的選擇特定飲食模式仍需進一步的研究。

4.3.2 鞋類干預

ROME等[49]首次報道了針對痛風患者的鞋類干預試驗研究，該研究表明，運動控制型、緩沖及穩定性能良好的鞋類可能會減少足部疼痛和肢體殘疾。因此，臨床醫生在建議痛風患者進行足部護理時應考慮到鞋類的特性。然而隨機對照試驗僅發現痛風患者整體疼痛、足部損傷及殘疾的短期改善，在隨防(為期6個月)終點時并未見明顯差異，推測可能與鞋類性能隨使用時間延長而下降有關[50]。因此鞋類干預對痛風患者足部疼痛和肌肉骨骼殘疾更為長期的影響、鞋類的成本效益等其他相關問題需要更深入的研究。

5 結語

痛風性關節炎患者的致殘性可表現軀體功能受損、心理健康損害等多個領域，其影響因素不僅包括痛風性關節炎特異的臨床特征，同時與社會人口學、共患病等因素密切相關。醫護人員可針對上述危險因素進行針對性的干預以提高患者的生活質量，預防殘疾的發生。在今后的研究中應深入探討痛風性關節炎致殘的分子機制以期提供更有效的靶向治療，此外，痛風性關節炎特異性的致殘評估量表制定、新型影像學技術在痛風早期診斷的應用價值等相關問題有待進一步研究。相信隨著相關研究的不斷進展以及痛風管理策略的不斷優化，能夠更加有效地預防痛風性關節炎致殘、減少痛風性關節炎帶來的疾病負擔。