SOX12在惡性腫瘤中的研究進展

劉賢豐，喻本桐

(南昌大學第一附屬醫(yī)院胸外科，南昌 330006)

性別決定區(qū)域Y-BOX 12(SOX12)基因?qū)儆赟OX轉(zhuǎn)錄因子家族的SOXC組，其特征是含有結(jié)合DNA的高遷移率盒(HMG)結(jié)構域，具有參與性別決定、早期胚胎發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育、血細胞生成、晶狀體發(fā)育、骨組織形成等的多種生理功能，尤其在胚胎發(fā)育和細胞分化決定中起著至關重要的作用。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)SOX12在不同惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，并與腫瘤侵襲和預后差密切相關。本文就SOX12基因的結(jié)構和功能及其在惡性腫瘤中的作用及相關機制進行總結(jié)和論述，以期為惡性腫瘤的精準治療提供理論依據(jù)。

1 SOX12結(jié)構和功能

1.1 SOX12結(jié)構

SOX12基因是單外顯子的基因組成員之一，位于20號常染色體上，其蛋白序列含有315個氨基酸，包含有2個功能結(jié)構域:位于N端的HMG結(jié)合域和位于C端的一個反式激活結(jié)構域(TAD)。其功能高度依賴于TAD結(jié)構域，去除C端可提高SOX12的結(jié)合效率，提示TAD可能具有抑制作用。SOX12基因在脊椎動物進化過程中高度保守，在所有脊椎動物的SOXC組蛋白中，HMG盒的相似性為84%，而TAD僅66%相同，但在SOX12同源物中，TAD的相同度為79%[1]。SOX12可表達于人體的多種器官，如心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等器官的前體細胞以及胰腺細胞中[2]，但在大多數(shù)成人組織中呈低表達。

1.2 SOX12功能

SOX12表達于人類胚胎的神經(jīng)組織和間充質(zhì)，在早期發(fā)育期間具有不同的組織特異性表達模式，可作為特異性轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)結(jié)構調(diào)節(jié)元件。LI等[3]研究表明，SOX12在維持小鼠生存能力和增強小鼠運動能力方面具有重要作用。SOX4基因缺失的胚胎和SOX11基因缺失的新生兒死于心臟畸形，后者表現(xiàn)出廣泛的缺陷；而先天SOX12缺陷的裸鼠，與正常老鼠進行對比，該裸鼠并無明顯畸形，且壽命和繁殖能力與正常老鼠無異，其原因可能與SOX C組基因另外兩位成員SOX4和SOX11的功能代償有關。SOX4和SOX11被報道[4]在心臟、神經(jīng)元等主要發(fā)育過程中發(fā)揮關鍵作用，但SOX12的作用尚不明確。DY等[1]認為SOX12、SOX11和SOX12蛋白均具有保守的重疊表達模式和分子特性，可能在體內(nèi)協(xié)同發(fā)揮重要作用，因3種蛋白都為轉(zhuǎn)錄激活物，可預測它們在體內(nèi)共同表達時的功能相似。研究結(jié)果還表明，SOX12可能通過與SOX4和SOX11的組成員競爭DNA結(jié)合，從而阻止另外2個具有更強TAD的蛋白充分發(fā)揮其活性；而SOX4和/或SOX11失活的功能可以由SOX12部分或全部補償[1]。SOX12的表達在小鼠結(jié)腸的調(diào)節(jié)性T細胞中被顯著誘導，TCR-NFAT信號可誘導CD4+T細胞中SOX12的表達[2]。

2 SOX12在惡性腫瘤中的研究進展

2.1 SOX12與肺癌

肺癌是所有惡性腫瘤死亡的主要原因之一，分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌(LUAD)是NSCLC的主要亞型，約占所有肺癌的40%。盡管LUAD的早期篩查、手術切除、放療、化療和免疫治療等診療手段已經(jīng)取得了很大的進展，但由于LUAD患者局部/遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)的頻率較高，預后仍然不佳[5]。與配對的正常組織相比，83.3%(75/90)的LUAD組織中SOX12 mRNA表達上調(diào)，且SOX12高表達預示著總生存率降低，在LUAD細胞中下調(diào)SOX12可在體外抑制癌細胞的增殖、遷移和侵襲，但可促進癌細胞的凋亡。其機制可能是抑制Cyclin E和Twist1轉(zhuǎn)錄因子，從而抑制癌細胞的生長[6]。相關試驗[7]表明，TMPO-AS1可通過調(diào)節(jié)miR-326/SOX12軸促進LUAD細胞的增殖。SOX12基因表達水平高的LUAD患者的總生存期(OS)和無進展生存時間(PPS)均較表達水平低組的患者縮短，但對肺鱗癌患者無明顯影響。推測SOX12可能是診斷LUAD的重要分子標志物、生存及預后指標[8]。

2.2 SOX12與消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.2.1 SOX12與肝癌(HCC)

HCC是最常見的癌癥之一，局部和遠處轉(zhuǎn)移是其預后不良的指標，也是癌癥相關死亡的主要原因。HUANG等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在16個SOX基因中，SOX12是HCC中較相鄰正常組織上調(diào)最多的基因之一；SOX12表達于各種不同的肝癌細胞中，在病毒感染或飲酒后表達升高，且表達水平高低與HCC的侵襲力呈正相關，侵襲能力越強，SOX12基因的表達水平越高。有研究[10]顯示SOX12可能有助于維持HCC的干細胞樣特征。在HCC細胞中，SOX12通過反式激活Twist1的表達，誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，并通過增加成纖維細胞生長因子結(jié)合蛋白1(FGFBP1)的表達，增強癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。AN等[11]研究表明SOX12上調(diào)可增加細胞周期依賴性激酶-4(CDK4)和胰島素樣生長因子-2 mRNA結(jié)合蛋白1(IGF2BP1)的表達，使肝癌具有惡性表型，促進肝癌局部和遠處轉(zhuǎn)移。YUAN等[12]研究表明，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)和遠處轉(zhuǎn)移(M1)組SOX12表達水平顯著高于淋巴結(jié)陰性(N0)和遠處轉(zhuǎn)移陰性(M0)組。SANG等[13]研究表明，與SOX12表達陰性的HCC細胞相比，SOX12陽性的HCC細胞在培養(yǎng)中產(chǎn)生的腫瘤球明顯增多，且對順鉑的化療耐藥更強；同時發(fā)現(xiàn)SOX12高表達可顯著影響男性HCC患者的預后，但對女性HCC患者無影響。ZHANG等[14]研究表明MicroRNA-744通過靶向抑制SOX12的表達和翻譯，抑制了肝癌細胞的遷移和侵襲。而MiR-874通過靶向SOX12抑制EMT過程及腫瘤轉(zhuǎn)移[15]。以上研究均表明SOX12可能是HCC臨床預后的潛在標志物和潛在的治療靶點。

2.2.2 SOX12與食管鱗癌(ESCC)

ESCC是亞洲食管癌最常見的類型，約占食管癌的90%[16]。SOX12在ESCC細胞和組織中呈過表達。JAK2/STAT3通路的突變激活與多種類型腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化和進展有關，下調(diào)SOX12的表達可抑制JAK2/STATS信號通路激活，顯著抑制體外ESCC細胞的增殖和活性，而重組SOX12重組蛋白則可恢復信號通路的激活，從而恢復ESCC細胞的增殖和運動能力。LI等[3]研究表明，SOX12過表達可縮短患者的總生存期(OS)和無進展生存時間(DFS)。因此，SOX12有可能成為ESCC靶向治療的一種新生物標志物和靶點。

2.2.3 SOX12與胃癌(GC)

GC是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率一直居高不下，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。有研究[17]顯示，SOX12在胃癌組織中表達明顯升高，PI3K/AKT信號通過激活cAMP結(jié)合蛋白與SOX12啟動子的特定區(qū)域結(jié)合，從而調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP7)和胰島素樣生長因子1(IGF1)提高GC細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力。但最近一項研究[18]表明，SOX12在胃癌組織中下調(diào)，SOX12高表達患者的疾病生存率顯著高于SOX12低表達患者，而SOX12低表達與GC的低生存率相關。推測SOX12可能是胃癌患者的一個潛在預后標志物。

2.2.4 SOX12與結(jié)直腸癌(CRC)

CRC是2017年全球第三大最常見的惡性腫瘤類型(1/3)，晚期CRC的5年生存率小于50%[19]。SOX12在CRC組織中顯著升高，與腫瘤浸潤、腫瘤分化顯著相關。低氧誘導因子-1α(HIF-1α)可直接結(jié)合到SOX12啟動子并誘導SOX12表達，通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺酶(GLS)、谷草轉(zhuǎn)氨酶2(GOT2)和天冬酰胺合成酶(ASNS)3種關鍵酶，誘導天冬酰胺合成，促進CRC細胞增殖和轉(zhuǎn)移[20]。SOX12高水平患者的OS較SOX12低水平患者OS短。有研究[21]表明UCHL3通過AKT/mTOR信號通路調(diào)控SOX12促進CRC細胞增殖。另外，Neurensin-2可通過與SOX12相互結(jié)合促進CRC細胞的增殖、侵襲和遷移[22]。有趣的是，DUQUET等[23]發(fā)現(xiàn)了SOX12正性調(diào)控內(nèi)源性WNT-TCF信號通路可抑制結(jié)直腸癌細胞的肺轉(zhuǎn)移，SOX12敲低增加了CRC細胞的轉(zhuǎn)移生長。初步推測，SOX12可能成為CRC靶向治療的分子標志物。

2.3 SOX12與生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

2.3.1 SOX12與乳腺癌

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率一直居高不下，嚴重威脅著患者的生命安全。SOX12在乳腺癌組織中的表達在mRNA和蛋白水平上均明顯高于正常組織，且對于乳腺癌細胞的遷移和侵襲至關重要，其作用機制可能為SOX12顯著上調(diào)MMP9和Twist在乳腺癌細胞中的表達，從而增強其遷移和侵襲能力；且SOX12在浸潤性乳腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組中表達與遠處轉(zhuǎn)移高風險相關[24]。DING等[18]研究發(fā)現(xiàn)，SOX12的表達隨著腫瘤分期的增加而逐漸升高，亞組分析顯示，與SOX12表達陰性組相比，SOX12表達陽性者更有可能發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；且SOX12與HER-2陽性患者的預后不良相關；在Luminal型乳腺癌細胞中下調(diào)SOX12表達可顯著抑制細胞增殖、遷移和侵襲，SOX12過表達在促進乳腺癌進展和降低生存率方面至關重要，特別是在ER陽性組；而在三陰性乳腺癌(TNBC)患者中，SOX12的表達與預后無關。

2.3.2 SOX12與卵巢癌

卵巢癌僅占女性惡性腫瘤的4%，但在所有婦科惡性腫瘤類型中死亡率最高，腫瘤復發(fā)和早期轉(zhuǎn)移是卵巢癌患者預后不良的主要原因[25]。QU等[26]研究發(fā)現(xiàn)，SOX12促進卵巢癌細胞增殖、侵襲和遷移，沉默SOX12表達可顯著降低癌細胞的增殖；miR-138通過結(jié)合SOX12基因的3′-UTR下調(diào)SOX12的表達，從而抑制卵巢癌細胞的增殖、侵襲和遷移。

2.4 SOX12與泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤

2.4.1 SOX12與腎癌(RCC)

RCC約占全球所有惡性腫瘤的2%～3%。盡管在診斷和新治療策略的發(fā)展中，早期腎癌患者的比例不斷增加，仍有1/4的患者確診時處于晚期。有研究[27]顯示SOX12在RCC細胞中表達升高，且Kaplan-Meier曲線顯示SOX12高表達與OS、DFS預后不良相關，SOX12被確定為透明細胞RCC OS的獨立預后因素[28]。

2.4.2 SOX12與膀胱癌

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。且術后復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移使晚期膀胱癌的5年生存率仍然很低[29]。因此，識別膀胱癌的潛在治療靶點和生物標志物是非常重要的。上調(diào)SOX12可減弱miR-370介導的腫瘤抑制，并促進膀胱癌的EMT過程，從而促進腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移[30]。

2.5 SOX12與血液系統(tǒng)惡性腫瘤

2.5.1 SOX12與急性髓系白血病(AML)

AML是由白血病細胞維持的，它可以促進免疫缺陷小鼠的白血病發(fā)生發(fā)展。SOX12在AML患者的骨髓基質(zhì)細胞中高表達，尤其是在CD34+AML細胞，Wnt/β-catenin通路的失調(diào)已在包括AML在內(nèi)的各種惡性腫瘤中觀察到，SOX12在AML患者的CD34+細胞中優(yōu)先表達，可能通過調(diào)節(jié)β-catenin的表達進而干擾TCF/Wnt通路參與白血病的進展，這表明SOX12可能是AML的潛在靶點[31]。

2.5.2 SOX12與多發(fā)性骨髓瘤(MM)

MM是一種常見的漿細胞惡性腫瘤，發(fā)病率約占惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的13%[32]。SOX12在MM細胞系中的表達顯著升高。SOX12基因敲低可顯著降低MM細胞增殖和集落形成，上調(diào)可促進MM細胞增殖、集落形成，減少細胞凋亡，發(fā)揮其致癌作用。SOX12調(diào)控β-catenin表達和TCF/LEF轉(zhuǎn)錄活性，轉(zhuǎn)染β-catenin表達載體后，SOX12基因敲除介導的MM細胞抗腫瘤作用明顯逆轉(zhuǎn)。這表明SOX12可能是MM治療的一個新靶點[33]。

2.6 SOX12與其他腫瘤

2.6.1 SOX12與口腔鱗癌(OSCC)

OSCC主要為鱗狀細胞癌,占人類癌癥的1%～2%,約50%的患者確診時已為晚期,導致了患者病死率較高[34]。SOX12在OSCC中呈高表達，且與OSCC的惡性程度和疾病進展相關。SOX12高表達可能會縮短OSCC患者的生存期，相關研究[35]表明SOX12高表達的患者5年整體生存率占36%，而低表達患者的5年整體生存率為52%；TCGA分析顯示，SOX12的表達與OSCC患者術后總體生存率有關。

2.6.2 SOX12與骨肉瘤

骨肉瘤是最常見的骨惡性腫瘤。有研究[36]表明，SOX12在骨肉瘤細胞中的表達明顯高于正常對照組，而長鏈非編碼RNA BLACAT1可通過miR-608上調(diào)SOX12促進骨肉瘤細胞增殖、遷移和侵襲。

3 小結(jié)與展望

大量研究證實了SOX12在不同類型的惡性腫瘤中均有異常表達，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。根據(jù)腫瘤類型的不同，SOX12可以作為癌基因、抑癌基因或兩者兼有。表明SOX12在癌癥中的表達可能具有器官特異性。研究顯示，SOX12參與了肝細胞癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但在胃癌和結(jié)直腸癌中卻起著抑癌基因的作用。目前對SOX12的研究尚停留在與惡性腫瘤的相關性上，因此仍有許多問題需要思考及解決，如SOX12基因在惡性腫瘤治療中的作用及機制研究等，期待未來有更多相關的深入研究，為惡性腫瘤的精準治療提供更多的科學依據(jù)。