2021年版WHO兒童基本藥物示范目錄與2018年版國家基本藥物目錄中抗菌藥物的比對分析

張金芬，佟若菲，董繼剛，孫燕燕（天津市兒童醫院/天津大學兒童醫院藥劑科，天津 300134）

感染性疾病常見于兒童期特別是嬰幼兒期。抗菌藥物作為預防和治療感染性疾病的一線藥物，在兒科的使用較為廣泛。兒童由于身體各器官系統發育尚不成熟，與成人相比差異較大，其對藥物的敏感性相對較強而耐受性又相對較差，使得兒童使用抗菌藥物面臨更大的風險。此外，長期使用抗菌藥物還可能引起不良反應和造成二重感染，并且可能會使細菌產生耐藥性，增加后續治療的難度[1]。目前我國兒童用抗菌藥物的發展相對緩慢，其劑型多為口服固體制劑和注射劑，缺乏適宜兒童使用的劑型及規格，且存在抗菌藥物濫用的現象。此外，多重耐藥菌的出現也給兒童臨床抗感染治療帶來挑戰[2]。因此，建立我國兒童抗菌藥物目錄、指導兒童合理使用抗菌藥物迫在眉睫。

2007年，為治療重大疾病且保證兒童安全用藥，世界衛生組織（WHO）公布了第1版《WHO兒童基本藥物示范目錄》（WHO Model List of Essential Medicines for Children，WHO EMLc），以治療兒童（12歲以下）高發病率及高病死率疾病，降低兒童疾病負擔[3]。此后，WHO EMLc每2年更新1次，現行版本為2021年頒布的第8版WHO EMLc（下文若無特別說明，均指第8版WHO EMLc）。我國自1982年頒布第1版《國家基本藥物目錄》（National Essential Medicines List of China，NEML）至今，已更新8次，現行版本為2018年版NEML（下文若無特別說明，均指2018年版NEML），但尚未推出兒童專用的基本藥物目錄。2021年9月，國務院印發的《中國兒童發展綱要（2021－2030年）》指出，要探索制定國家兒童基本藥物目錄[4]。2021年11月，國家衛生健康委藥政司就《國家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》公開征求意見，明確提出建立兒童基本藥物目錄[5]。基于此背景，本研究對NEML及WHO EMLc中收錄的抗菌藥物進行比對分析，旨在為我國兒童基本藥物目錄藥品遴選提供參考。

1 資料與方法

（1）采用描述性分析方法，從NEML中收集“抗微生物藥”項下除抗病毒藥以外的藥物，從WHO EMLc中收集“抗感染藥物（6.0）”中“抗菌藥物（6.2）”及“抗真菌藥（6.3）”項下的藥物，對兩目錄中抗菌藥物的分類方法、特殊標注、品種、劑型、規格等信息進行比對分析。（2）從2013年版《中國國家處方集（兒童版）》（Chinese National Formulary for Children，CNFc）和2010年版《WHO兒童示范處方集》（WHO Model Formulary for Children，WMFc）中收集上述抗菌藥物的用法用量信息，并進行比較。（3）在國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）官網中檢索WHO EMLc特有的抗菌藥物在我國的上市情況。上述數據收集與分析均在Excel 2016軟件中進行。

2 結果

2.1 兩目錄中抗菌藥物的分類方法比較

NEML中的藥物按照藥品化學結構或藥理作用機制進行分類。WHO EMLc中的藥物則按照解剖-治療-化學分類（ATC）進行分類，其中，抗菌藥物目錄還按照WHO頒布的《2019年WHO抗菌藥物AWaRe分級目錄》分為“access（可用類）”“watch（慎用類）”“reserve（備用類）”，并由核心清單和補充清單兩部分組成，同時對每種抗菌藥物的使用時機給出了建議，并標注了大部分藥物的首選和次選適應證。

2.2 兩目錄中抗菌藥物的特殊標注比較

NEML中，“備注”欄內標注“△”表示藥品應在具備相應處方資質的醫師或在專科醫師指導下使用，并應加強藥品使用監測和評價；目錄中的抗菌藥物使用時應按照抗菌藥物臨床應用管理相關規定執行。此外，“耐多藥肺結核用藥”標注了“注釋”，注明此處“耐多藥肺結核用藥”是指按規定列入《耐多藥肺結核防治管理工作方案》中的耐多藥肺結核治療藥品。

WHO EMLc中，“□”表示該藥品在同類藥品中的療效和安全性最高；“ a □ ”表示該藥品的使用有年齡或體質量限制；“*”表示使用該藥物或該劑型與規格有需要注意的特殊事項。其中，標注年齡限制有利于保障兒童用藥安全，標注體質量限制可盡可能減少因相同年齡兒童體質量差異帶來的用藥風險，而NEML則沒有相關標注。如NEML和WHO EMLc共同收錄的四環素類藥物多西環素，由于兒童8歲前使用該藥可致牙齒永久性黃染變色、牙釉質發育不良及齲齒，故WHO EMLc標注了多西環素限8歲以上兒童使用，8歲以下兒童僅在無替代藥品且感染危及生命時使用；NEML中則未對該藥進行年齡限制的相關標注。除多西環素外，WHO EMLc中標注年齡或體質量限制的抗菌藥物還有3種，分別為頭孢唑林（限1個月以上兒童使用）、頭孢曲松（限矯正胎齡41周以上兒童使用）及美羅培南（限3個月以上兒童使用）。

2.3 兩目錄收錄的抗菌藥物品種比較

NEML共收錄抗菌藥物51種，WHO EMLc共收錄抗菌藥物62種，兩目錄共同收錄的抗菌藥物達36種，占NEML抗菌藥物目錄的70.6%、WHO EMLc的58.1%。NEML特有的抗菌藥物有15種，WHO EMLc特有的抗菌藥物有26種。NEML和WHO EMLc收錄的抗菌藥物種類比較見表1。

表1 NEML和WHO EMLc收錄的抗菌藥物種類比較

兩目錄中的青霉素類抗菌藥物重合品種較多，共有6種。其中，NEML特有的抗菌藥物有2種，為苯唑西林和哌拉西林；WHO EMLc特有的抗菌藥物有3種，包括青霉素V鉀、普魯卡因青霉素及氯唑西林。苯唑西林耐酸、耐青霉素酶，口服吸收差，其口服劑臨床已停用，并被《中國國家處方集》和《新編藥物學》（第17版）等重要參考書淘汰[6]。哌拉西林口服不吸收，且不耐β-內酰胺酶，臨床上常將其與他唑巴坦按一定比例制成復方制劑哌拉西林他唑巴坦，以擴大抗菌譜并抑制β-內酰胺酶，該復方制劑在兩目錄中均有收錄[7]。氯唑西林口服吸收良好，生物利用度高，較苯唑西林抗菌活性更強[8]。青霉素V鉀是治療革蘭氏陽性菌及部分陰性菌感染的首選藥物。與青霉素G鉀/鈉相比，青霉素V鉀耐酸且口服吸收良好，臨床治療不良反應少，安全性高，其口服制劑尤其適合兒童使用[9]。普魯卡因青霉素作為嬰兒革蘭氏陽性菌感染的一線治療藥物，僅需每日肌注1次，用藥較為方便[10]。可見，WHO EMLc收錄的青霉素類抗菌藥物更為合理，且適宜兒童使用。

頭孢菌素類抗菌藥物中，NEML收錄了第一代頭孢菌素頭孢拉定，WHO EMLc則收錄了2種第三代頭孢菌素——頭孢克肟和頭孢噻肟，以及1種復方制劑頭孢他啶阿維巴坦。其中，頭孢他啶阿維巴坦是一種新型β-內酰胺類抗生素和β-內酰胺類酶抑制劑合劑，該藥可將頭孢他啶的自身療效與阿維巴坦的抑酶作用相結合，能更廣泛和安全地對抗多重耐藥革蘭氏陰性菌引起的感染[11]。

其他抗生素類藥物中，WHO EMLc“可用類”抗菌藥物清單收錄了氯霉素。由于早產兒和新生兒的腎臟排泄功能尚未發育完全，因此服用氯霉素后易在體內造成蓄積，影響兒童血管、心臟和呼吸等功能，嚴重者甚至引起“灰嬰綜合征”，導致死亡[12]，故WHO EMLc注明氯霉素僅在次選適應證為細菌性腦膜炎時可應用于患兒。多肽類抗菌藥物多黏菌素E和多黏菌素B收錄在WHO EMLc抗菌藥物“備用類”清單，兩藥針對兒童碳青霉烯耐藥革蘭氏陰性桿菌均有較好的臨床療效，臨床常用于治療兒童重癥感染，且研究表明其用于兒童的不良反應發生率并不高于成年人[13]。美羅培南收錄在WHO EMLc抗菌藥物“慎用類”清單中，該藥在治療新生兒重癥感染方面具有顯著療效，臨床上常用于治療嬰幼兒化膿性腦膜炎，但其常發生急性腎損傷等不良反應，超劑量使用時可能出現神經系統毒性[14]，故WHO EMLc注明美羅培南僅可在次選適應證為新生兒急性細菌性腦膜炎、并發嚴重腹腔內感染及高危發熱中性粒細胞減少癥時應用于患兒。

兩目錄中的抗結核病類藥物差別較大，但基本都收錄了抗結核病的一線用藥。WHO EMLc較NEML收錄了更多的復方制劑，如異煙肼/吡嗪酰胺/利福平，為WHO推薦臨床治療結核病的一線用藥。研究表明，異煙肼/吡嗪酰胺/利福平短程化療方案治療兒童肺結核效果較好，但肝損傷發生率較高[15]。此外，WHO EMLc抗結核藥補充清單中還收錄了多種治療多藥耐藥菌感染的二線藥物，如氯法齊明、貝達喹啉、德拉馬尼等。

抗真菌藥物中，NEML收錄了1種特有抗真菌藥物，WHO EMLc則收錄了6種特有抗真菌藥物。其中，NEML收錄的特有抗真菌藥卡泊芬凈，為棘白菌素類抗真菌藥物，具有抗真菌譜廣、耐受性良好的特點。其在體內的代謝過程既不經過細胞色素P450酶代謝，也不經腎臟排泄，故與其他藥物無相互影響，且由于臨床上新生兒抗真菌感染常聯合用藥，因而卡泊芬凈在新生兒聯合用藥時具有獨特優勢；又由于其可透過血腦屏障，該藥用于治療新生兒真菌性腦膜炎時也具有良好的臨床療效[16]。WHO EMLc雖未收錄卡泊芬凈，但其收錄了米卡芬凈。兩藥作用相似，療效與不良反應也基本相同，但米卡芬凈成本更低，更有利于減輕患者的負擔[17]。

2.4 兩目錄收錄的抗菌藥物劑型比較

NEML和WHO EMLc收錄的抗菌藥物劑型及品種數分布見圖1。由圖1可知，NEML收錄的抗菌藥物劑型共11種，以片劑、膠囊劑等口服固體制劑以及注射劑為主；WHO EMLc收錄的抗菌藥物劑型共13種，以片劑、口服液以及注射劑為主，其收錄的口服液及粉末口服液可提高兒童用藥的依從性，更適宜兒童使用；此外，WHO EMLc收錄的刻痕片也有利于兒童精確分劑量用藥，提高兒童用藥的安全性[18]。總體上來說，WHO EMLc收錄的抗菌藥物劑型較NEML更為豐富和靈活。

2.5 兩目錄共同收錄的抗菌藥物的劑型與規格比較

NEML和WHO EMLc共同收錄的抗菌藥物共36種，就單種藥物而言，兩目錄在劑型與規格方面差異較大。劑型方面，WHO EMLc收錄了適宜兒童分劑量使用的口服液、粉末口服液等劑型；NEML則多為片劑、膠囊劑等口服固體劑型，這類劑型兒童口服吞咽困難，且不適宜分劑量使用。規格方面，兩目錄共同收錄的抗菌藥物的規格總數接近，但部分藥物在NEML中收錄的規格更豐富，且其收錄的最小規格要小于WHO EMLc收錄的最小規格。如頭孢唑林注射用無菌粉末，WHO EMLc收錄的最小規格為1 g，NEML則收錄了更小的規格0.5 g。此外，部分藥物規格在兩目錄中差別較大，如NEML收錄的青霉素注射用無菌粉末有5種規格，而WHO EMLc收錄的青霉素注射用無菌粉末則只有2種規格，且兩目錄中該藥的規格完全不同，NEML較WHO EMLc收錄的青霉素注射用無菌粉末規格更為豐富（表2）。藥品規格小且豐富可提高兒童用藥的安全性和便利性。

表2 NEML和WHO EMLc共同收錄的抗菌藥物劑型和規格比較（舉例）

兩目錄共同收錄的抗菌藥物有36種，其中相同劑型和規格的藥物45個，NEML特有規格和劑型62個，WHO EMLc特有規格和劑型59個。查閱CNFc和WMFc可知，45個相同劑型和規格藥物中，部分抗菌藥物在用于同一適應證時其用法用量也有所不同。以頭孢曲松為例，該藥在兩目錄中收錄的劑型與規格均為注射用粉末250 mg、1 g，在用于敏感菌引起的感染時，CNFc收錄的用法用量為“靜脈注射或肌內注射：新生兒20～50 mg/kg，qd；1個月～12歲或體質量＜50 kg的兒童50 mg/kg，qd，重癥感染或腦膜炎患兒劑量可增至80 mg/kg；12～18歲兒童或體質量≥50 kg的兒童1 g，qd，重癥感染或腦膜炎患兒劑量可增至2～4 g，qd”；WMFc收錄的用法用量為“靜脈注射或肌內注射：7歲及以下新生兒每天50 mg/kg（最大日劑量為1 g）；7歲以上新生兒每天75 mg/kg（最大日劑量為1 g）；嬰兒及50 kg以下的兒童每天50～100 mg/kg（最大日劑量為1 g），嚴重感染時可加大劑量”。在用于新生兒淋球菌性結膜炎時，CNFc收錄的用法用量為“肌內注射：新生兒單次劑量為25～50 mg/kg（最大劑量為125 mg）”；WMFc收錄的用法用量為“肌內注射：新生兒單次劑量為50 mg/kg（最大劑量為125 mg）”。這可能是由于藥品說明書更新較慢造成處方集的信息滯后和不完整，或所選擇的國內外參考資料更新時間不定和數據來源不同等原因造成的[19]。

2.6 WHO EMLc特有的抗菌藥物在我國的上市情況

在NMPA中檢索WHO EMLc特有的抗菌藥物在我國的上市劑型及規格，可以發現：普魯卡因青霉素在我國雖有注射液上市，但無原料藥上市；氯法齊明在我國雖有膠囊劑上市，但目前我國兒童使用氯法齊明的劑量尚不明確，且兒童耐多藥結核病患者使用氯法齊明的安全性和有效性仍缺乏數據[20]；WHO EMLc收錄的貝達喹啉片注明了5歲以上兒童使用，我國上市的貝達喹啉片說明書中則注明了該藥不適用于兒童；WHO EMLc收錄的德拉馬尼片注明了6歲以上兒童適用，德拉馬尼分散片注明了3歲以上兒童適用，而我國僅有德拉馬尼片上市，其說明書中則標注了該藥不適用于18歲以下兒童。部分WHO EMLc特有的抗菌藥物在我國的上市情況舉例見表3。

表3 WHO EMLc特有的抗菌藥物在我國的上市情況（舉例）

3 討論與建議

3.1 NEML應補充更多的兒童適宜劑型

與NEML相比，首先，WHO EMLc兒童劑型更為豐富和靈活，如WHO EMLc收錄的刻痕片有利于提高兒童用藥劑量的準確性，且大部分藥物品種都收錄了口服液或粉末口服液劑型，有利于提高兒童用藥的依從性；其次，WHO EMLc藥物劑型更為細化，如抗菌藥物注射劑方面，WHO EMLc將其分為注射用油混懸液、靜脈注射液、注射液及注射用無菌粉末等，而NEML僅將其分為注射液及注射用無菌粉末。我國可借鑒WHO的優秀經驗，進一步補充和完善NEML適宜兒童使用的劑型，充分滿足兒童的用藥需要。

3.2 出臺政策鼓勵企業加快研發兒童適宜藥品

數據調查顯示，截至2022年6月，我國國產和進口藥品批文總數為155 560條，其中兒童專用藥只有2 930條，占比僅1.88%；90%的藥品沒有兒童劑型[21]。此外，目前全國僅有十余家制藥企業生產兒童專用藥，僅占我國制藥企業的1/600，兒童用藥始終處于供不應求的狀態[22]。可見，對兒童適宜劑型與規格的藥品研發迫在眉睫。我國政府應盡快出臺相關的激勵政策，鼓勵藥品研發企業加快兒童適宜劑型與規格的研發，為企業解決兒童藥品研發可能遇到的諸如“利潤低”等問題，提高兒童用藥的安全性、有效性和可及性。

3.3 加快制定我國兒童基本藥物目錄

2021年第七次全國人口普查顯示，我國0～14歲人口約為2.53億，占全國人口的17.95%[23]，兒童作為用藥需求大的群體應當引起社會重視。但目前我國仍然存在著兒童專用藥不足、劑型與規格缺乏的情況，由此導致了兒童不合理用藥及藥品不良反應事件頻發。2021年國家藥品不良反應監測年度報告顯示，當年藥品不良反應事件報告中，涉及14歲以下兒童者占8.4%[24]。NEML收錄的藥物并不能滿足我國兒童用藥的基本需求。目前，我國已明確提出要建立兒童基本藥物目錄。在制定過程中，我國可參考WHO EMLc的遴選原則和制定方法，遵循我國兒童疾病譜和用藥特點，制定符合我國兒童疾病負擔和保障能力的基本藥物目錄，同時注重對兒童限制用藥年齡和體質量的標注，以保證目錄藥品應用于兒童時安全、合理、經濟、有效。

3.4 我國兒童基本藥物目錄不能完全照搬WHO EMLc

WHO成員國眾多，其制定兒童基本藥物示范目錄時綜合考慮了各國兒童用藥的臨床需求和疾病負擔，與我國兒童的藥物治療需求在一定程度上存在差異。例如，有研究表明，我國兒童排名前5位的主要死因依次為新生兒早產、先天性心臟異常、下呼吸道感染、新生兒窒息及創傷性腦病、肺部吸入物與氣道異常[25]。而一項關于發展中國家兒童主要死因的研究表明，排名前5位的死因依次為敗血癥、肺炎、新生兒早產、腦膜炎和新生兒窒息[26]。可見，我國與其他國家的疾病負擔不完全相同，直接照搬WHO EMLc并不合理。此外，目錄品種的納入也需要考慮我國與WHO參考的用藥證據，如兩目錄都收錄的氨基糖苷類抗生素慶大霉素。研究指出，氨基糖苷類抗生素的耳、腎毒性在兒童中的發生率遠低于成人，且在嚴格控制給藥劑量、間隔及療程的情況下，發生率更低，加之氨基糖苷類抗生素具有耐藥率低和價格低廉的優勢，故WHO將其納入WHO EMLc[27]。但氨基糖苷類抗生素在我國的使用尚存在爭議[28]——我國《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》指出該類藥物有明顯的耳、腎毒性，并嚴格限制其應用于兒童。因此，在未有明確的兒童臨床試驗數據前，是否將氨基糖苷類抗生素納入我國兒童基本藥物目錄仍需重點參考我國兒童用藥的相關證據。可見，我國兒童疾病負擔、治療需求、用藥證據等均有別于WHO其他成員國，因此，在制定兒童基本藥物目錄時應綜合考慮我國兒童的用藥特點、基本國情及保障能力，科學合理地制定兒童基本藥物目錄。

綜上所述，WHO EMLc對抗菌藥物實行了嚴格的限定和分級，標注了兒童限制使用的年齡及體質量，更注重兒童用藥的耐藥性和安全性；品種方面，NEML共收錄抗菌藥物51種，WHO EMLc共收錄抗菌藥物62種，兩目錄共同收錄的抗菌藥物達36種，WHO EMLc收錄的氯唑西林、普魯卡因青霉素、頭孢他啶阿維巴坦等未被NEML收錄；劑型方面，WHO EMLc收錄的抗菌藥物劑型更為豐富和靈活，如包含了NEML未收錄的口服液、粉末口服液及刻痕片等，有助于提高兒童用藥的依從性及劑量的準確性；規格方面，兩目錄共同收錄的抗菌藥物規格總數接近，但NEML中部分藥物收錄的規格種類更豐富，且其收錄的最小規格要更小，有利于兒童使用；WHO EMLc收錄的一些特有抗菌藥物雖在我國上市，但因缺乏我國兒童用藥數據而規定不能用于兒童，如氯法齊明、貝達喹啉及德拉馬尼等。可見，NEML中收錄的抗菌藥物尚不能完全滿足我國兒童的用藥需求。我國相關部門應當借鑒WHO的優秀經驗，完善NEML中兒童用藥信息，并盡快推出我國兒童基本藥物目錄。