TACE聯(lián)合局部消融術(shù)治療不可切除原發(fā)性肝癌有效性與安全性的網(wǎng)狀Meta分析Δ

田塬，唐貴菊，李波，李亞玲（1.自貢市第四人民醫(yī)院藥劑科，四川 自貢 6000；.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，四川 瀘州 66000；.資陽市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 資陽 6100；.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，四川 瀘州 66000）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）主要由肝細(xì)胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）、肝內(nèi)膽管癌及其他罕見類型組成[1]。2020年全球新增PLC患者約90.6萬例，死亡病例83萬例；而我國肝癌致死人數(shù)約39萬例，占癌癥總死亡人數(shù)的12.4%[1]。手術(shù)切除術(shù)是早期肝癌的根治性治療手段，但由于技術(shù)不成熟和肝癌較強(qiáng)的隱匿性，其早期診斷較困難，多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期[2]。

經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoem‐bolization，TACE）指用化療藥聯(lián)合微粒、微球等組成栓塞劑，選擇性栓塞腫瘤組織處血管來阻斷腫瘤的血供，利用組織缺血和化療藥的細(xì)胞毒性作用進(jìn)行治療。常用的化療藥包括鉑類、蒽環(huán)類、多肽類、嘧啶類似物、大環(huán)內(nèi)酯類、喜樹堿類。但因中期PLC的異質(zhì)性及TACE所致藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，使得TACE的實(shí)際療效不如預(yù)期。有研究認(rèn)為，TACE聯(lián)合局部消融術(shù)能增加PLC患者的生存率、降低復(fù)發(fā)率且安全性較好[3]，被推薦用于不能手術(shù)切除、直徑3～7 cm的單發(fā)性或多發(fā)性HCC[2]。但臨床有關(guān)TACE聯(lián)合局部消融術(shù)的最佳組合及TACE中不同化療藥物對(duì)療效的影響等問題，仍存在爭(zhēng)議。基于頻率學(xué)框架，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析篩選了TACE聯(lián)合局部消融術(shù)治療不可切除PLC的最佳組合，并對(duì)最佳組合中化療藥物的療效進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床合理治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻(xiàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)影像學(xué)檢查或甲胎蛋白水平或病理診斷為PLC；所有患者均不能或不愿接受手術(shù)切除；肝功能Child分級(jí)為A/B級(jí)；患者性別、年齡、國籍均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者采用TACE；試驗(yàn)組患者采用TACE聯(lián)合局部消融術(shù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括客觀緩解率（objective remission rate，ORR），1、2、3年生存率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）回顧性研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、Ⅰ期臨床試驗(yàn)、自身對(duì)照、開放性研究；（2）經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)；（3）數(shù)據(jù)無法合并或缺失的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、Cochrane 圖 書館、ClinicalTrials、Web of Sci‐ence、Ovid、SinoMed。中文檢索詞為“原發(fā)性肝癌”“肝癌”“經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)”“局部消融”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隨機(jī)”等；英文檢索詞為“primary liver cancer”“hepato‐cellular carcinoma”“transcatheter arterial chemoemboliza‐tion”“TACE”“l(fā)ocal ablation”“randomized controlled trial”“random”等。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起到2021年11月11日。采用主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索，同時(shí)手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如有分歧，則由第3位研究者進(jìn)行裁定。資料提取包括：基本信息、治療方案、患者信息、結(jié)局指標(biāo)等。按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confi‐dence interval，CI）表示。采用 Stata 14.0軟件繪制不同干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)關(guān)系圖、校正比較漏斗圖并進(jìn)行概率累積排序，曲線下面積越大，表示干預(yù)措施在結(jié)局指標(biāo)的排序越靠前，發(fā)生可能性越高。若研究間存在閉合環(huán)，需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若該檢驗(yàn)的P＞0.05，采用一致性模型進(jìn)行分析；反之，則采用不一致性模型進(jìn)行分析。若研究間未形成閉合環(huán)，表明僅存在間接比較結(jié)果，默認(rèn)在一致性模型下進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)2 184篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，共納入39篇文獻(xiàn)[5－43]，均為雙臂試驗(yàn)，共計(jì)2 294例患者，其中試驗(yàn)組1 170例、對(duì)照組1 124例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

續(xù)表1

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有研究均為RCT[5－43]。17項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[5，10－11，13－15，17，20－21，23，25－26，30－31，35，40－41]，3 項(xiàng)研究選擇了不恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法[32，37，43]；9項(xiàng)研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)部分缺失[6，10，25，28－29，32－33，37，43]。結(jié)果見圖2。

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 36項(xiàng)研究報(bào)道了ORR[5－29，31，33－36，38－43]，包括TACE+RFA、TACE+MWA、TACE+PEI、TACE+CRA、TACE+HIFU、TACE 6種干預(yù)措施，未形成閉合環(huán)，詳見圖3。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組中使用TACE+RFA[OR＝3.21，95%CI（2.56，4.02）]、TACE+MWA[OR＝3.12，95%CI（2.17，4.49）]、TACE+PEI[OR＝3.10，95%CI（1.63，5.90）]、TACE+CRA[OR＝1.79，95%CI（1.07，3.01）]、TACE+HIFU[OR＝3.33，95%CI（1.37，8.09）]患者的ORR顯著增加；與TACE+CRA比較，TACE+RFA[OR＝1.79，95%CI（1.02，3.15）]患者的ORR顯著增加，詳見圖4。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，ORR的曲線下面積由高到低依次為 ：TACE+RFA（0.706）＞TACE+HIFU（0.703）＞TACE+MWA（0.675）＞TACE+PEI（0.658）＞TACE+CRA（0.254）＞TACE（0.004）。

2.3.2 1年生存率 33項(xiàng)研究報(bào)道了1年生存率[5―6，8―10，12―15，18―25，27―39，41―43]，包括 TACE+RFA、TACE+MWA、TACE+PEI、TACE+CRA、TACE+HIFU、TACE 6種干預(yù)措施，未形成閉合環(huán)（圖略）。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組中使用TACE+RFA[OR＝2.74，95%CI（2.08，3.61）]、TACE+MWA[OR＝2.89，95%CI（2.02，4.15）]、TACE+PEI[OR＝3.66，95%CI（2.10，6.38）]、TACE+CRA[OR＝2.77，95%CI（1.50，5.12）]、TACE+HIFU[OR＝3.05，95%CI（1.26，7.38）]患者的1年生存率顯著增加，詳見圖5。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，1年生存率的曲線下面積由高到低依次為：TACE+PEI（0.788）＞TACE+HIFU（0.610）＞TACE+MWA（0.567）＞TACE+CRA（0.535）＞TACE+RFA（0.498）＞TACE（0.001）。

2.3.3 2年生存率 28項(xiàng)研究報(bào)道了2年生存率[5―6，8―10，12―15，19―25，27―31，33，35，37―39，41，43]，包括 TACE+RFA、TACE+MWA、TACE+PEI、TACE+CRA、TACE+HIFU、TACE 6種干預(yù)措施，未形成閉合環(huán)（圖略）。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組中使用TACE+RFA[OR＝2.51，95%CI（1.99，3.17）]、TACE+MWA[OR＝3.83，95%CI（2.64，5.56）]、TACE+PEI[OR＝3.26，95%CI（1.74，6.11）]、TACE+CRA[OR＝2.30，95%CI（1.25，4.21）]、TACE+HIFU[OR＝5.43，95%CI（2.00，14.75）]患者的2年生存率顯著增加，詳見圖6。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，2年生存率的曲線下面積由高到低依次為：TACE+HIFU（0.878）＞TACE+MWA（0.766）＞TACE+PEI（0.618）＞TACE+RFA（0.387）＞TACE+CRA（0.350）＞TACE（0.001）。

2.3.4 3年生存率 13項(xiàng)研究報(bào)道了3年生存率[6，8―10，13，15，19―20，24，30，37―38，43]，包 括 TACE+RFA、TACE+MWA、TACE+PEI、TACE+HIFU、TACE 5種干預(yù)措施，未形成閉合環(huán)（圖略）。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組中使用TACE+RFA[OR＝3.17，95%CI（2.09，4.79）]、TACE+MWA[OR＝2.74，95%CI（1.06，7.09）]、TACE+PEI[OR＝4.24，95%CI（1.57，11.42）]、TACE+HIFU[OR＝20.53，95%CI（2.46，171.46）]患者的 3 年生存率顯著增加，詳見圖7。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，3年生存率的曲線下面積由高到低依次為：TACE+HIFU（0.954）＞TACE+PEI（0.634）＞TACE+RFA（0.488）＞TACE+MWA（0.418）＞TACE（0.006）。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 20項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生 率[5，8―9，11―12，14，16―17，19，21，24，26，30―31，34，36，39―42]，包 括 TACE+RFA、TACE+MWA、TACE+PEI、TACE+CRA、TACE 5種干預(yù)措施，未形成閉合環(huán)（圖略）。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見圖8。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率的曲線下面積由高到低依次為：TACE+PEI（0.901）＞TACE+CRA（0.580）＞TACE（0.508）＞TACE+RFA（0.390）＞TACE+MWA（0.121）。

2.4 Meta分析結(jié)果

以O(shè)RR和1年、2年生存率的曲線下面積排序均靠前的TACE+MWA組合納入的RCT進(jìn)行Meta分析，本研究共有8篇文獻(xiàn)[25―32]涉及TACE+MWA，包括鉑類、蒽環(huán)類、嘧啶類似物及多肽類4種化療藥物。按用藥不同進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，TACE+MWA中，不同化療藥物均可明顯提高患者的ORR和1年、2年生存率，各亞組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見圖9。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以O(shè)RR指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)均分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)，且對(duì)稱性強(qiáng)，提示本研究存在發(fā)表偏倚可能性較低，詳見圖10。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在ORR方面，可能以TACE+RFA最佳；生存率方面，1年生存率可能以TACE+PEI最佳，2年、3年生存率可能以TACE+HIFU最佳；安全性方面，以TACE+MWA最佳。患者的不良反應(yīng)主要源于TACE和局部消融：TACE過程中肝動(dòng)脈栓塞可導(dǎo)致局部組織缺血、壞死，引起患者發(fā)熱、疼痛；而惡心、嘔吐等不良反應(yīng)主要與TACE中使用的化療藥物有關(guān)[3]。

雖然TACE+HIFU組患者的ORR和1、2、3年生存率排序均為靠前，但該組合未涉及安全性評(píng)價(jià)，且僅納入1篇文獻(xiàn)[43]，因此，本研究以療效及安全性均相對(duì)較好的干預(yù)措施TACE+MWA納入的RCT進(jìn)行Meta分析。由于TACE+MWA納入的RCT中僅有3篇文獻(xiàn)提及安全性，且只涉及2種化療藥物，考慮到分析的異質(zhì)性較大，所得結(jié)果可靠性較小，故選擇ORR和1年、2年生存率為Meta分析的指標(biāo)。結(jié)果顯示，TACE+MWA中，不同化療藥物均可提高患者療效，且不同化療藥物間無顯著差異，這提示臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者身體情況個(gè)體化用藥。

綜上所述，對(duì)于不可切除PLC患者，TACE+MWA的療效和安全性均較好，為最佳組合；TACE+MWA中4種化療藥物的療效均較好，可個(gè)性化選擇適宜的化療藥物。本研究的局限性包括：（1）部分文獻(xiàn)未報(bào)告隨機(jī)化方法、其他偏倚來源；（2）納入文獻(xiàn)大多來源于我國，所得結(jié)果可能存在偏差；（3）未限制干預(yù)措施劑量、療程及使用順序，可能影響Meta分析結(jié)果；（4）未繼續(xù)分析具體不良反應(yīng)及后續(xù)處理方法；（5）納入TACE+HIFU文獻(xiàn)較少，缺乏安全性評(píng)估；（6）網(wǎng)狀Meta分析缺少聯(lián)合措施間的直接比較。故本文結(jié)論有待多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。