新型冠狀病毒 Delta 變異株感染者的臨床特征及凝血功能分析*

陳慧娟 陳麗娟 魏 碩

福建省立醫院感染性疾病科，福建省福州市 350001

隨著新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)的持續流行，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2，以下簡稱新冠病毒)不斷發生變異并出現多種變異株[1-2]。Delta變異株(原稱B.1.167.2)是2020年底在印度發現的變異株，隨后迅速流行于各個國家[3-4]。2021年9月10日福建省莆田市出現COVID-19患者，經基因測序后確認為SARS-CoV-2 Delta 變異株。

COVID-19患者常出現凝血功能紊亂，入院時D-二聚體 (D-D)>1μg/ml被認為是新冠肺炎患者預后不良的早期指標[5]，目前對Delta變異株與原始株凝血功能之間的差異研究較少。因此，本研究通過對莆田人群SARS-CoV-2 Delta 變異株感染者與武漢人群原始株感染者的臨床特征、實驗室檢查進行比較分析，旨在研究兩組毒株在一般特性及凝血功能方面的差異，以提高對該病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入2020年2月8日—3月14日在武漢市中心醫院和武漢蔡甸火神山醫院收治的79例臨床確診的COVID-19患者，定義為原始株組。同時納入2021年9月11日—10月15日在莆田學院附屬醫院收治的83 例SARS-CoV-2 Delta 變異株感染患者，定義為變異株組。納入標準：參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[6]，COVID-19確診病例需符合疑似病例診斷條件及新冠病毒核酸檢測陽性；排除標準：入院診斷不明確者及資料缺失者。本研究在我院倫理委員會批準下進行。

1.2 研究指標 收集患者的一般情況(性別、年齡、合并基礎疾病情況、新冠疫苗接種情況)、入院時脈氧飽和度(SpO2)、實驗室指標、臨床分型及臨床結局。實驗室指標包括D-二聚體 (D-D)、活化的部分凝血活酶時間 (APTT)、血小板計數(PLT)、白細胞計數 (WBC)、淋巴細胞計數 (LC)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)。

1.3 分析方法 將患者按入院時病情分為非重型(包含輕型33例及普通型101例)、重型(22例)、危重型(6例)3組[6]。將患者按D-D是否>1.0μg/ml分為兩個組。按是否出現ALT和/或AST升高評估肝功能情況。回顧性分析原始株組與變異株組的基本臨床特征及實驗室指標，并進行單因素及多因素方差分析研究導致凝血功能異常的危險因素。

2 結果

2.1 一般臨床資料 收集162例COVID-19患者的一般資料(原始株組79例，變異株組83例)。原始株組的平均年齡高于變異株組，合并基礎疾病的比例，尤其是高血壓、糖尿病、其他心血管疾病及其他基礎疾病的比例更高，且重型、危重型及死亡患者的比例均高于變異株組。變異株組接種過新冠疫苗的比例更高(67.5%)。在性別上，兩組患者的差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 原始株組與變異株組患者臨床基本特征比較

2.2 實驗室指標及SpO2水平 原始株組的D-D水平、ALT水平高于變異株組，LC及SpO2水平低于變異株組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者PLT、APTT、WBC及AST水平對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 原始株組與變異株組實驗室指標及SpO2水平比較

2.3 COVID-19患者D-D升高的危險因素 為研究導致原始株組與變異株組D-D差異的相關因素，將患者按D-D是否>1.0μg/ml分為兩個組進行單因素方差分析。結果顯示，D-D>1μg/ml患者中，武漢原始株人群、合并基礎疾病、未接種過新冠疫苗、出現肝功能異常、分型為重型及危重型的比例較D-D≤1.0μg/ml高，而SpO2、LC水平更低，年齡更大(P<0.05)，兩組患者性別及AST、ALT、WBC水平對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 COVID-19患者D-D的相關因素分析

將人群、年齡、是否合并基礎疾病、是否出現肝功能異常、是否接種新冠疫苗、LC及SpO2水平納入二元Logistic回歸，分析COVID-19患者中導致D-D水平升高>1μg/ml的危險因素。結果顯示年齡越大、肝功能異常、未接種新冠疫苗、SpO2越低是COVID-19患者D-D>1.0μg/ml的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 DD>1μg/ml的危險因素

3 討論

自從COVID-19暴發流行以來，已經歷數次變異。WHO 于 2021 年 6 月宣布Delta 變異株是全球主要的流行毒株[7]，同年 9月福建省莆田市出現了Delta 變異株感染病例。研究Delta 變異株與原始株之間的差異對于防控診療有重要意義。

本研究結果顯示，與武漢原始株相比較，莆田Delta變異株組的發病平均年齡低、病情更輕、死亡病例數少，與既往研究提示Delta變異株患者的平均年齡偏低相符[8]，但不排除本研究Delta感染病例的年齡分布特點與此次莆田疫情是以局部的校園及鞋廠傳播為主，以及發病時大部分兒童尚未接種新冠病毒疫苗相關。變異株組病情更輕主要表現在：(1)變異株組分型為非重型(即輕型及普通型)患者的占比更高，約95.2%，重型及危重型患者占比低；(2)檢驗指標中LC的平均值更高[9]，SpO2水平更高，ALT及D-D水平更低，即提示出現呼吸功能、肝功能及凝血系統紊亂的情況更少。多項研究表明高齡、有基礎疾病是COVID患者重癥和危重癥的危險因素[6，9-11]，同時，接種疫苗可預防重癥/危重癥病例發生[12]。故考慮此次Delta 變異株感染人群病情更輕與莆田人群患病年齡低、合并基礎疾病的比例低以及疫苗接種率更高相關。另外有研究發現Delta 變異株感染患者的入住ICU及死亡的風險較非 Delta 變異株感染患者增加[12]。但本研究 Delta 變異株感染患者中，重癥、危重癥比例及死亡率均較低，提示對于Delta 變異株，疫苗接種可能減少重癥、危重癥患者的比例及死亡率，與現有研究結果一致[12]。基于上述結果，在 Delta 變異株流行的背景下，對人群進行新冠疫苗接種，對于減少新冠肺炎的重癥及死亡至關重要。

凝血功能方面，本研究中變異株的D-D水平明顯較原始株低，是否不同的新冠病毒株會造成凝血功能的差異？筆者以1μg/ml為界將D-D分為D-D>1μg/ml組及D-D≤1μg/ml組，單因素分析結果表明導致D-D水平差異的相關因素包括不同人群(即武漢原始株人群及莆田Delta變異株人群)、是否合并基礎疾病、是否接種新冠疫苗、是否合并肝功能異常、分型、年齡、SpO2及LC水平。說明不同的病毒株與D-D的升高具有一定的相關性，而進一步的多因素分析發現，年齡越大、肝功能異常、未接種新冠疫苗、SpO2越低，是導致D-D升高>1μg/ml的危險因素。有研究表明COVID-19患者可伴有不同程度的凝血功能障礙，其最典型特征是D-D水平升高，被命名為“COVID-19 相關性凝血病”[13]。一項基于13篇臨床研究的薈萃分析顯示[14]，COVID-19的嚴重程度與凝血功能障礙密切相關，入院時高D-D可作為疾病侵襲性增加的危險指標。本研究結果顯示，原始株的D-D水平明顯高于Delta變異株，導致D-D升高>1μg/ml的危險因素包括高齡、肝功能異常、未接種新冠疫苗及SpO2低。多項研究提示低氧會影響D-D水平，Jiang等[15]的研究顯示，SpO2<90%的COVID-19患者D-D水平要明顯高于SpO2>90%的患者，王忠芹等[16]的研究表明非重型COVID-19患者SpO2降低更易發生凝血功能障礙，因低氧使內皮細胞屏障受損，導致血管舒縮功能障礙及通透性增加，并誘發纖維蛋白原沉積，導致高凝狀態及D-D水平升高[17]。另外，肝功能異常也會影響D-D水平，于剛剛的研究中[18]提示，在重型及危重型患者中，D-D>1.0μg/ml和D-D<1.0μg/ml兩組在ALT、白蛋白及前白蛋白水平有明顯統計學差異，其機制是COVID-19累及肝臟引起凝血因子合成減少，導致D-D升高[19]。因此及時改善缺氧狀態及肝功能異常，可能改善COVID患者的凝血功能紊亂。

綜上所述，莆田Delta變異株組發病平均年齡低、病情更輕、死亡病例少，疫苗接種可能減少重癥、危重癥患者的比例及死亡率，高齡、肝功能異常、未接種新冠疫苗及SpO2低是導致COVID患者D-D升高>1μg/ml的危險因素，改善患者的肝功能異常、缺氧狀態以及接種疫苗可能會減少凝血功能異常。

本研究局限之處在于：(1)本研究病例來源具有一定的地域特征，不能充分反映 Delta 感染者的特點；(2)研究指標主要為入院時的數據，未能反映各項指標的動態變化過程。有待于今后的工作中記錄各項指標的動態變化，進一步探討 Delta 變異株患者全程臨床表現特征。