甲磺酸阿帕替尼聯合替吉奧對標準化療方案失敗的晚期結直腸癌的效果觀察

劉建波 李白羽 柯善保

河南省人民醫院 鄭州大學人民醫院腫瘤科,河南省鄭州市 450000

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，其預后目前尚不理想，嚴重威脅患者生命健康。近年來，隨著我國經濟水平的發展和居民生活飲食習慣的變化，結直腸癌患病率逐漸升高，已位居我國惡性腫瘤發病率的第三位[1]。因結直腸癌在早期階段臨床癥狀不顯著，鑒別診斷方面存在著較大難度，而大部分患者在確診時已經發展為晚期階段，并伴有遠端臟器轉移癥狀，此時大多患者已失去手術根治的機會，只能選擇放化療方案治療。結直腸癌標準化療方案主要是由5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的雙藥聯合或靶向藥物化療組成，其可延長患者生存期，但該方案長時間給藥后患者極易發生藥物耐藥，繼而導致標準化療方案失敗，因此需要尋找適宜、有效的結直腸癌臨床治療方案[2]。改良的FOLFOXIRI方案是將FOLFOXIRI化療方案進行改良，提高了治療有效率，使生存質量顯著提升；甲磺酸阿帕替尼是小分子抗血管生成靶向藥物，替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，兩種藥物聯合使用可提高患者生存質量。鑒于此，本文旨在對比分析甲磺酸阿帕替尼聯合替吉奧與改良的FOLFOXIRI方案對標準化療方案失敗的晚期結直腸癌患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年8月—2020年9月113例經標準化療方案失敗的晚期結直腸癌患者作為觀察對象，以隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組56例，男38例，女18例；年齡49～78歲，平均年齡(63.50±5.47)歲；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期25例；分化程度：低分化35例，中分化21例。觀察組57例，男37例，女20例；年齡50～78歲，平均年齡(64.00±5.52)歲；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期24例；分化程度：低分化34例，中分化23例。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：所有患者均符合結直腸癌診斷標準[3]，預計生存期>3個月，具有二線及以上治療史且不成功者，患者及家屬知情并簽訂知情同意書。排除標準：合并肝腎功能障礙、貧血、中性粒細胞減少癥，化療周期低于2個療程，合并胃腸道出血、中樞神經系統轉移者，對本研究藥物過敏者。

1.2 方法 對照組給予改良的FOLFOXIRI方案治療，第1天，伊立替康(上海創諾制藥有限公司，H20123191)靜脈輸注300mg/m2，輸注時間>90min+奧沙利鉑(浙江海正藥業股份有限公司，H20093487)靜脈輸注130mg/m2+亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20000584)靜脈輸注200mg/m2；在1～14d口服850mg/m2卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，H20073024)，2次/d。隨后休息7d，21d為1個療程。觀察組給予甲磺酸阿帕替尼+替吉奧治療，甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20140103)餐后口服，750mg/次，1次/d；替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20100135)口服40mg/m2，2次/d。21d為1個療程。兩組患者均治療2個療程。

1.3 觀察指標 (1)血清腫瘤標志物水平：治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用膠乳免疫比濁法檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)水平。(2)內皮生長因子：治療前后采集患者空腹靜脈血，分離血清，采用化學發光法檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、表皮生長因子受體(EGFR)、人表皮生長因子受體(HER)的水平。(3)毒副反應情況：觀察并記錄兩組患者發生惡心嘔吐、中性粒細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少、周圍神經炎、肝功能損害、腎功能損害情況。根據WHO毒副反應分為5級：0度為無毒副反應；Ⅰ度為輕度毒副反應；Ⅱ度為中度毒副反應；Ⅲ度為重度毒副反應；Ⅳ度為具有嚴重并發癥。

2 結果

2.1 血清腫瘤標志物水平 治療后觀察組CEA、CA125水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平對比

2.2 內皮生長因子水平 治療后觀察組VEGF、MMP-9、EGFR、HER水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后內皮生長因子水平對比

2.3 毒副反應情況 兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應情況對比[n(%)]

3 討論

結直腸癌疾病的患病率和病死率極高，在早期階段難以及時準確發現，極易發展為中晚期惡性腫瘤，嚴重損害患者生命安全。對于晚期直腸癌患者而言，手術治療并不是最佳治療方案，而延長其生存期和提高生活質量為目的的化療方案在臨床治療中效果較為顯著。化療是目前治療晚期結腸癌的主要治療方式，以5-FU為基礎的化療方案可有效發揮良好功效，但大多數患者會因5-FU藥物造成的消化道反應而損傷免疫系統、生物膜、造血系統，導致體質量和全身免疫功能降低，使化療方案失敗[4]。因此，積極尋求高效低毒的化療方案對提高晚期結直腸癌患者的抗腫瘤效果、延長生存期具有重要意義。

根據研究調查顯示，約25%的患者均會出現身體其他器官轉移的現象，而全身化療和局部治療則是治療晚期結直腸癌的重要手段。針對晚期結直腸癌患者常實施改良FOLFOXIRI方案治療，該方案以卡培他濱、亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑四種藥物聯合化療方案。伊立替康是5-FU化療失敗患者的常用二線治療藥物，其通過特異性與可逆性單鏈斷裂的異構酶Ⅰ結合，可促使DNA雙鏈結構發生解旋現象；且該藥物及其活性代謝產物SN-38可與拓撲異構酶ⅠDNA復合物相結合，進而組織斷裂單鏈出現再連接，阻滯腫瘤細胞增殖。卡培他濱是一種5-FU前體藥物，通過口服可經過腸道直接吸收，在患者機體內由三步酶代謝，最終在胃腸道細胞內激活并轉換成5-FU，具有靶向抗腫瘤作用，進而有效發揮抗腫瘤效果。奧沙利鉑是通過生成烷化物質作用在DNA上，形成鏈間和鏈內相交聯，進而對DNA的轉錄和復制得以抑制。而伊立替康、卡培他濱通過對p38通路進行刺激可抑制伊立替康誘導的細胞凋亡，但p38通過激活加強了奧沙利鉑介導的細胞凋亡作用，有效恢復奧沙利鉑對耐藥腫瘤細胞的治療效果[5]。亞葉酸鈣是在細胞內與二氫葉酸還原酶相結合的產物，可對二氫葉酸轉化成四氫葉酸發揮拮抗作用并充分抑制腫瘤DNA合成，該藥物被輸注至患者機體后經四氫葉酸還原酶轉變成四氫葉酸，可有效發揮抗腫瘤作用。由于5-FU活性物質是隨著癌細胞結合量的上升而降低的，其抗癌作用持續時間相對較短，而亞葉酸鈣可對5-FU代謝作用進行調節，增強其生物活性，故改良FOLFOXIRI方案可有效增強標準化療方案失敗晚期結直腸癌患者的抗腫瘤效果。但該方案療效增加的同時不良反應也會顯著增加。伊立替康發生不良反應程度與UGT1A1基因相關，因中西方人群種族的差異，對伊立替康耐受程度也存在較大差異，亞洲人群對高強度的化療方案耐受力較差，可通過對UGT1A1基因進行檢測，最大限度降低伊立替康的不良反應出現[6]。

VEGF是腫瘤血管生成和內皮細胞增殖的主要參與因子，可通過增大血管壁通透性為惡性腫瘤細胞生長、脫落提供有利條件。MMP-9可破壞、降解腫瘤細胞表面的細胞基底膜和細胞外基質，誘導惡性腫瘤逐漸向周圍細胞浸潤，加強腫瘤細胞轉移能力。HER分布在腫瘤細胞的細胞膜上，活化的HER可抑制細胞死亡，促進腫瘤細胞分化與增殖。EGFR屬于HER的家族因子，其是通過配體進行激活，激活后可轉化成二聚體，并誘導細胞內激酶通路活化，最終促進腫瘤細胞增殖。本文結果顯示，治療后觀察組CEA、CA125、VEGF、MMP-9、EGFR、HER水平低于對照組，提示經甲磺酸阿帕替尼+替吉奧對標準化療方案失敗的結直腸癌患者進行治療，可有效調節內皮生長因子，提高抗腫瘤效果。甲磺酸阿帕替尼屬于新型的血管內皮生長因子2酪氨酸激酶高選擇性抑制劑，患者口服后可快速被腸道所吸收，以高度選擇性地與內皮生長因子受體的ATP節點進行結合，促使下游信號傳導通路被受阻斷，并阻滯靜脈血管內皮細胞增殖、遷移及腫瘤組織新血管生成，繼而使異種移植物生長得以抑制，從而有效調節內皮生長因子水平。同時其還可抑制PDGFR-β酪氨酸激酶，阻斷Akt、ERK1/2磷酸化進程，使腫瘤細胞周期停滯在G2/M階段，加快腫瘤細胞凋亡速度。且該藥物還可促進介導免疫細胞對惡性腫瘤進行攻擊，使CEA、CA125水平降低，進而提高抗腫瘤效果[7]。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌制劑，是由替加氟、吉美嘧啶構成的復方藥物，其中替加氟屬于5-FU的前體，口服利用度較高，進入患者機體內可轉變成5-FU，有效抑制胸苷酸合成酶催化成脫氧尿苷酸而轉換成脫氧胸苷酸，并干擾惡性腫瘤細胞的DNA合成過程，進而達到殺滅癌細胞的作用。吉美嘧啶可抑制替加氟轉化成5-FU分解代謝過程，促使5-FU長時間在血液和腫瘤組織內維持相對較高濃度，進而發揮較強的抗腫瘤效果。兩種藥物聯合使用可有效維持較高的血藥濃度，增強抗癌活性，進而改善內皮生長因子抗腫瘤功能，降低CEA、CA125水平[8]。本文結果顯示，兩組患者毒副反應無明顯差異。在化療過程中，醫護人員密切觀察患者用藥情況，及時調整用藥劑量，可最大限度確保患者用藥安全性，未顯著性增加毒副反應。

綜上所述，相較于改良FOLFOXIRI方案，甲磺酸阿帕替尼聯合替吉奧藥物通過抑制血管內皮生長因子酪氨酸激酶和惡性腫瘤細胞的DNA合成過程對標準化療方案失敗的晚期結直腸癌患者進行再次化療，可有效調節內皮生長因子功能，提高抗腫瘤效果，安全性高。