過敏原特異性免疫治療過敏性鼻炎的療效觀察及作用機制研究

項清華

（朝陽市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科，遼寧 朝陽 122000）

過敏性鼻炎是一種與過敏原接觸后誘發(fā)的耳鼻喉科常見病，該癥是基因與環(huán)境相互作用后的結(jié)果，其在各年齡段均可發(fā)病，尤以過敏體質(zhì)和老年人為高發(fā)群體。近年來，隨著環(huán)境改變，全球過敏性鼻炎發(fā)病率有所提高，相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，過敏性鼻炎在全球的發(fā)病率為10%～25%[1]。患病后，主要表現(xiàn)為流涕、鼻癢、打噴嚏等癥狀，對患者正常學(xué)習(xí)、生活造成嚴重影響。臨床治療該癥以防治結(jié)合為原則，即環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療及健康教育為一體。特異性免疫治療（ASIT）被認為是過敏性鼻炎的對因治療方法，且效果較好[2]。ASIT根據(jù)不同給藥途徑可分為舌下含服免疫治療（SLIT）和皮下免疫治療（SCIT），相較SCIT，SLIT給藥方便，且安全無創(chuàng)，患者依從性高，更有優(yōu)勢。研究指出，SLIT能減少患者對藥物依賴，且停藥后不易復(fù)發(fā)[3]。雖然SLIT治療過敏性鼻炎的效果已受到臨床認可，但其具體作用機制尚不明確。鑒于此，本研究選取146例患者進行分組觀察，并對用藥前后免疫球蛋白水平、Th1/Th2細胞水平變化等指標，旨在探索其可能藥理機制，為今后治療該癥提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用隨機、對照試驗，從2019年2月至2021年2月在耳鼻喉科就診的過敏性鼻炎患者中隨機選出146例作為觀察對象，經(jīng)隨機數(shù)字表法分為兩組，每組73例。觀察組中男39例，女34例；年齡19～63（41.07±6.13）歲；病程1～7（4.05±0.14）年。對照組中男37例，女36例；年齡21～64（42.04±6.31）歲；病 程1～8（4.49±0.25）年。兩組患者臨床資料比較，無明顯差異（P＞0.05），有可比性。

納入標準：（1）患者粉塵螨皮膚點刺試驗結(jié)果呈陽性，符合過敏性鼻炎診斷標準[4]；（2）年齡18～65歲；（3）單一粉塵螨過敏或多重變應(yīng)原過敏；（4）入組前未接受過其他抗過敏治療；（5）患者自愿參與研究，其家屬知情。

排除標準：（1）合并支氣管哮喘、鼻竇炎、鼻息肉等疾病；（2）存在其他部位過敏癥狀；（3）合并急、慢性感染性疾病或全身性疾病；（4）妊娠期或哺乳期女性；（5）合并惡性腫瘤。

1.2 方法

對照組患者服用枸地氯雷他定片（揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20090138，規(guī)格8.8 mg×6 s），1片/次，1次/d；同時用鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑（維亞瑞股份有限公司，注冊證號H20050251，規(guī)格10 mL/瓶/盒）噴鼻孔，噴藥時保持頭部直立，2次/d，早晚各1次。療程為6個月。

觀察組患者在對照組用藥基礎(chǔ)上加用暢迪粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技股份有限公司，國藥準字S20060012，規(guī)格2 mL∶1000 μg/瓶），該滴劑分為1、2、3、4、5號。將滴劑滴于舌下，含1～3 min吞咽，1次/d，每日于同一時間用藥。起始階段：于1～3周，用1、2、3號滴劑，每周7天劑量依此為1、2、4、6、8和10滴/次；第4、5周用4號滴劑，4滴/次。維持階段為自第6周起，用5號滴劑，2滴/次。療程為6個月。

1.3 觀察指標

（1）鼻部癥狀和藥物評分。參照鼻部癥狀總評分（TNSS）[5]評估，根據(jù)噴嚏、鼻癢、鼻塞和流涕癥狀由輕至重計1～3分，4項評分總和為最終得分，得分越高癥狀越嚴重。采用對癥治療藥物評分（TMS）[6]評估，分別用抗組胺及抗白三烯藥（均為1分）、局部用糖皮質(zhì)激素（2分）、口服糖皮質(zhì)激素（3分）評估，各項評分之和為最終得分。（2）實驗室指標。于用藥前和用藥后采集患者清晨空腹（＞8 h）靜脈血3 mL，按3000 r/min離心15 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測塵螨特異性IgE（sIgE）、塵螨特異性IgG4（sIgG4）和塵螨總IgE（T-IgE）。采用EP-icsXL型流式細胞儀檢測Th1、Th2細胞水平。

1.4 療效評估標準

用藥后，參照《變應(yīng)性鼻炎特異性免疫治療專家共識》[7]評估臨床治療效果，鼻塞、流涕、噴嚏等癥狀完全消失，TNSS減分率≥66%，半年內(nèi)未復(fù)發(fā)評為顯效；患者癥狀較用藥前明顯緩解，TNSS減分率為26%～65%，隨訪半年發(fā)現(xiàn)無復(fù)發(fā)評為有效；患者癥狀與治療前相比，無改變或加重，TNSS減分率≤25%，隨訪半年，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。總有效率=[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100.00%。TNSS減分率=[（用藥前總分-用藥后總分）/治療前總分]×100.00%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本次研究數(shù)據(jù)均由SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，經(jīng)t檢驗，組間及組內(nèi)數(shù)據(jù)比較分別采用獨立樣本t檢驗及配對t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]描述，兩組間比較用χ2檢驗或校正χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。以P＜0.05提示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組TNSS和TMS評分對比

兩組患者用藥前TNSS評分、TMS評分相當(dāng)（P＞0.05）； 用藥后，兩組TNSS評分、TMS評分降低，且與對照組比較，觀察組各項評分減少更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者用藥前和用藥后TNSS、TMS評分對比（±s，分）

表1 兩組患者用藥前和用藥后TNSS、TMS評分對比（±s，分）

注：與同組用藥前比較，aP＜0.05

組別 n TNSS評分TMS評分用藥前 用藥后 用藥前 用藥后觀察組73 9.85±1.62 1.62±0.53 a 2.13±0.35 0.37±0.11 a對照組73 9.76±1.57 2.34±0.66 a 2.19±0.41 0.68±0.16 a t 0.341 7.268 0.951 13.641 P 0.734 0.000 0.343 0.000

2.2 兩組免疫球蛋白水平水平對比

兩組患者用藥前的sIgE、sIgG4及T-IgE水平相近（P＞0.05）；用藥后復(fù)檢，兩組患者的sIgE和T-IgE水平降低，sIgG4水平升高（P＜0.05），且與對照組相比，觀察組各項指標改善情況更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者免疫球蛋白指標水平對比（±s）

表2 兩組患者免疫球蛋白指標水平對比（±s）

注：與同組用藥前比較，aP＜0.05

組別 n sIgE（kUA/L）sIgG4（mg/L）T-IgE（kUA/L）用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后觀察組 73 75.61±2.11 15.38±1.21 a 218.37±12.35 412.62±13.52 a 493.82±10.42 150.39±8.43 a對照組 73 75.85±2.16 16.03±1.68 a 219.08±12.24 405.58±12.43 a 493.59±10.31 162.34±10.07 a t 0.679 2.682 0.349 3.275 0.134 7.775 P 0.498 0.008 0.728 0.001 0.894 0.000

2.3 兩組Th1/Th2細胞水平對比

兩組患者用藥前的Th1、Th2細胞水平對比，無明顯差異（P＞0.05）；用藥后復(fù)檢，兩組患者的Th1降低，Th2細胞水平下降（P＜0.05），且與對照組相比，觀察組Th1、Th2細胞水平改善更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者Th1/Th2細胞水平對比（±s，%）

表3 兩組患者Th1/Th2細胞水平對比（±s，%）

注：與同組用藥前比較，aP＜0.05

組別n Th1 Th2用藥前 用藥后 用藥前 用藥后觀察組73 9.17±1.35 11.65±1.72 a 9.46±1.54 7.51±1.30 a對照組73 9.25±1.37 11.01±1.51 a 9.57±1.58 8.11±1.37 a t 0.355 2.389 0.426 2.714 P 0.723 0.018 0.671 0.008

2.4 兩組總有效率對比

兩組總有效率對比，觀察組高于對照組（91.78%比82.19%，P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者臨床治療效果對比[n（%）]

3 討論

過敏性鼻炎是一種以鼻腔黏膜Th2免疫反應(yīng)為主的變應(yīng)性炎癥反應(yīng)，其免疫病理學(xué)特征以組織中Th2細胞因子過量表達為主。塵螨是該癥主要致敏源，相關(guān)調(diào)查研究顯示，過敏性鼻炎患者變應(yīng)原皮膚點刺試驗塵螨陽性率高達70%[8]。而該類患者，在實際生活中無法徹底避免與致敏源接觸，傳統(tǒng)藥物治療雖能緩解疾病癥狀，但難以徹底阻斷疾病發(fā)展，且停藥后易復(fù)發(fā)，整體療效不甚理想。ASIT是對過敏患者使用針對性過敏原制劑進行反復(fù)、逐漸加量刺激，誘導(dǎo)患者脫敏或能耐受過敏原，最終起到緩解過敏癥狀，遏制疾病進展的一種治療方式[9]。其優(yōu)點在于減少患者對藥物的依賴，且能在ASIT終止后幾年內(nèi)不復(fù)發(fā)，現(xiàn)已成為治療過敏性疾病的可靠方法，但其確切作用機制尚不明確。

氯雷他定為組胺H1受體拮抗劑，常用于過敏性鼻炎的治療，該藥能選擇性抑制組胺H1釋放，以及肥大細胞分泌白三烯作用，該藥可作用于毛細血管，通過將其血管壁通透性緩解過敏性鼻炎相關(guān)癥狀。鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑是一種新型長效抗過敏化合物，其具備H1受體拮抗劑特點，該藥能抑制過敏反應(yīng)中的白三烯、5-羥色胺、組胺等化學(xué)介質(zhì)的合成及釋放，發(fā)揮抗過敏作用。針對過敏性鼻炎患者，內(nèi)服枸地氯雷他定片，外用鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑噴鼻，可起到內(nèi)外協(xié)同作用，緩解癥狀。但該治療方案存在一定局限性，如藥物不良反應(yīng)，停藥后復(fù)發(fā)率高等。研究認為，ASIT是目前唯一一種通過調(diào)節(jié)免疫機制以此阻斷變應(yīng)性疾病自然進行，繼而實現(xiàn)對因治療的方法[10]。暢迪粉塵螨滴劑是一種特異性免疫治療類藥物，其主要成分為粉塵螨疫苗，通過舌下含服吞咽方式給藥，給藥劑量按照依次遞增直到最大劑量后維持治療，通過刺激機體對變應(yīng)原的免疫反應(yīng)，使Th1、Th2細胞水平處于平衡狀態(tài)，誘導(dǎo)B細胞分泌阻斷性抗體；同時還能抑制炎癥遞質(zhì)及細胞因子釋放，促使機體產(chǎn)生免疫耐受，降低變應(yīng)原速發(fā)或遲發(fā)性反應(yīng)，最終發(fā)揮治療作用，并在停藥后仍能持續(xù)產(chǎn)生遠期治療作用。孫熙燕等[11]結(jié)果顯示，在單純抗過敏藥物治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合SLIT治療能進一步緩解變應(yīng)性鼻炎伴過敏性咳嗽患者的鼻部和咳嗽癥狀，同時能顯著改善生活質(zhì)量。李蕾等[12]在研究舌下含服粉塵螨滴劑治療變應(yīng)性鼻炎的療效中發(fā)現(xiàn)，其治療總有效率達89.62%，患者治療后癥狀及生活質(zhì)量較治療前顯著改善，且治療過程中未見嚴重不良反應(yīng)，療效肯定，安全可靠。本研究結(jié)果表明，兩組用藥后TNSS和TMS評分均較用藥前明顯降低，且觀察組各項評分明顯低于對照組，提示在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合SLIT治療過敏性鼻炎患者有效，且能進一步減輕鼻部癥狀。

本研究中，觀察組用藥后sIgE、T-IgE和Th2細胞水平明顯低于對照組，sIgG4和Th1細胞水平明顯高于對照組。過敏性鼻炎是一種由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性疾病，多數(shù)學(xué)者認為多種原因所致的免疫調(diào)控失衡與該癥發(fā)病相關(guān)，表現(xiàn)為Th1、Th2免疫失衡，繼而出現(xiàn)以鼻腔黏膜Th2為主的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。IgE在過敏性鼻炎發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其能一定程度反映機體致敏狀態(tài)，通過檢測過敏原的sIgE可明確過敏原，為臨床診療提供依據(jù)。梁灼萍等[13]通過分析過敏性鼻炎患者sIgE和T-IgE陽性率及其水平發(fā)現(xiàn)，患者sIgE陽性率為80.04%，T-IgE陽性率為75.05%，且血清sIgE和T-IgE水平呈高表達。SIgG4能對IgE介導(dǎo)的嗜酸性粒細胞及肥大細胞釋放的炎性介質(zhì)起到阻斷作用，同時通過抑制過敏原-IgE復(fù)合物與B細胞表現(xiàn)的受體結(jié)合而阻止了B細胞將過敏原呈遞給特異性T細胞，從而緩解過敏性鼻炎癥狀。在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上，加用SLIT治療，通過誘導(dǎo)機體生成特異性IgG（sIgE、SIgG4、T-IgE）類循環(huán)抗體，并與過敏原結(jié)合，通過阻斷致敏源與肥大細胞表面IgG作用，最終抑制I型超敏反應(yīng)，發(fā)揮治療作用。本研究顯示，聯(lián)用SLIT治療觀察組患者的sIgE、T-IgE和Th2細胞水平降低更明顯，sIgG4和Th1細胞水平升高更明顯，證實SLIT治療能進一步改善患者免疫球蛋白水平，維持Th1、Th2平衡。本研究中，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，進一步肯定了SLIT治療過敏性鼻炎的療效。孫楚東等[14]研究亦證實，SLIT在單一和多重變應(yīng)原過敏的過敏性鼻炎患者均有效，且二者療效相當(dāng)，本研究結(jié)果與其結(jié)論相符。

綜上所述，針對過敏性鼻炎患者，采用SLIT治療能明顯改善癥狀，療效肯定，其作用機制可能與調(diào)節(jié)免疫機制，維持Th1/Th2細胞平衡有關(guān)。