核苷酸類食品添加劑的生產與應用研究進展

董長勇，于偉厚,茍亞夫,張欣,王笑涵

(大連雙迪科技股份有限公司,遼寧 大連,116635)

核苷酸是生命體內的基本分子,是DNA、RNA的組成單位,對于糖基化、細胞生長和能量代謝等各種生物功能必不可少[1]。核苷酸由戊糖、含氮堿基和磷酸基團組成。根據戊糖的種類,核苷酸可分為核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸;根據堿基的不同,5′-核苷單磷酸(nucleoside monophosphate,NMP)又可分為腺嘌呤核苷酸(adenosine monophosphate,AMP)、鳥嘌呤核苷酸(guanosine monophosphate,GMP)、胞嘧啶核苷酸(cytidine monophosphate,CMP)、尿嘧啶核苷酸(uridine monophosphate,UMP)和次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate,IMP),化學結構式如圖1所示。

a-5′-腺嘌呤核苷酸(5′-AMP);b-5′-鳥嘌呤核苷酸(5′-GMP);c-5′-次黃嘌呤核苷酸(5′-IMP);d-5′-胞嘧啶核苷酸(5′-CMP);e-5′-尿嘧啶核苷酸(5′-UMP)圖1 5′-核苷酸化學結構式Fig.1 Chemical structure formula of 5′-nucleotides

核苷酸可作為添加劑廣泛應用于食品工業,從菌菇到牛羊,從雞湯到海鮮,天然5′-核苷酸成分是其鮮味的主要來源。牛肉中的鮮味成分除谷氨酸(glutamic acid,Glu)、天冬氨酸(aspartic acid,Asp)外主要是5′-IMP和5′-GMP;雞湯中的主要鮮味成分為5′-IMP 和氯化物,且燉制過程中含量顯著增加;沙蟹汁發酵過程中5′-GMP含量顯著上升,并與氨基酸起協同增鮮作用[2-4]。因此,5′-GMP和5′-IMP常用于調味品和湯汁原料。此外,核苷酸也作為條件性必需營養成分應用于功能性食品、嬰兒配方食品和保健食品中。

消費者對于食品的口味和營養愈發重視,優化產能、提升質量是核苷酸產業的發展趨勢。目前,5′-IMP和5′-GMP已經實現工業化生產,并發展了多種工藝,主要策略包括提取、合成和發酵等。同時,核苷酸質量關乎食品安全,有效的分析檢測手段是添加劑生產的迫切需要。本綜述總結了核苷酸食品添加劑領域近年來取得的研究進展,對生產加工、質量檢測、開發應用等方面進行了總結,并展望了未來前景。

1 核苷酸的生產方法

真核生物的細胞核是核酸的主要聚集地,因此大量提取核苷酸成分,首先要進行細胞破壁處理[5]。核苷單磷酸的體外制備策略主要包括化學合成、酶水解、發酵和酶催化等,其中發酵法和酶解法是GB 1886.170—2016 《食品安全國家標準 食品添加劑5′-鳥苷酸二鈉》規定的5′-核苷酸生產方法,有效的合成方法進一步推動了工業應用。

1.1 酶催化法

在細胞內,核苷激酶催化相應核苷底物合成核苷單磷酸[6]。在體外,制備天然或修飾NMP的酶催化法也已建立:核苷激酶釋放三磷酸腺苷的高能磷酸基團并定向轉移至核苷,反應式為:ATP+核苷→5′-核苷酸+ADP。然而該過程需不斷耗能,微生物的培養難以跟進,限制了其生產應用。除各類激酶外,生產5′-核苷酸的酶還包括核糖磷酸轉移酶、5′-核苷酸酶及酸性磷酸酶。

微生物或植物源核糖磷酸轉移酶(EC 2.7.1.77)是核苷5′-單磷酸化的首選,反應式為AMP+焦磷酸→腺苷+5′-磷酸核糖-1-焦磷酸。GUDIO等[7]采用雙酶法合成了5′-核苷單磷酸:來自紡錘鏈霉菌(Streptomycesnetropsis)的磷脂酶D先將磷脂酰殘基轉移至核苷的5′-OH上,得到核苷5′-單磷酸酯,再由蠟樣芽孢桿菌(Bacilluscereus)磷脂酶C將其水解,獲得相應5′-核苷酸。這類酶具有廣泛特異性,特別是對5′-OH基團反應具有區域選擇性,因此合成可在溫和條件下進行,且易實現產物分離,這是酶催化法的主要優勢[8]。

5′-核苷酸酶(EC 3.1.3.5 )催化5′-核苷酸水解去磷酸化為核苷和磷酸鹽的,反應式為:5′-核苷酸+H2O→核苷+磷酸。酸性磷酸酶(EC 3.1.3.2)兼具磷酸轉移酶和5′-核苷酸酶活性,可分為特異性和非特異性兩類,后者對于多種磷酸化合物具有廣泛的水解活性,且不需消耗ATP,這為核苷酸的生產提供了新路徑[9]。

1.2 酶解法

酶解法具有效率高、雜質少和產量佳的特點,是5′-核苷酸的主要工業來源。核酸酶家族(EC 3.1.30.1包括核酸酶P1和核酸酶S1)已長期應用于食品工業生產。其中核酸酶P1可將單鏈RNA或DNA切割成5′-單核苷酸,主要應用于酵母核苷酸的提取(工藝流程見圖2)[10]。CHEN等[11]從桔青霉(Peni-cilliumcitrinum)中克隆核酸酶P1基因(nucP1)并在黑曲霉(Aspergillusniger)中表達,結果顯示,該酶可有效將酵母RNA水解成5′-核苷酸,質量濃度最高可達15.12 mg/mL。

圖2 酶解法生產酵母5′-核苷酸工藝流程Fig.2 Enzymatic hydrolysis process for the production of yeast 5′-nucleotides

此外,5′-磷酸二酯酶(5′-phosphodiesterase,5′-PDE)也可以水解RNA生產5′-核苷酸,還能提升工業廢料的產品附加值。BENAIGES等[12]將啤酒酵母RNA經來自大麥根莖廢料的5′-PDE水解后,獲得了良好的5′-核糖核苷酸產量。PUI等[13]對小豆(Vignaangularis)中富含的5′-PDE進行了表征,發現其最適pH值為8.5,最適溫度為80 ℃,且在60 ℃時活性更穩定。此外,菌體自溶也屬酶解法,該方法利用自身5′-PDE生成5′-單核苷酸,然后從細胞內滲出,適用于酵母核糖核苷酸的生產。在生物醫藥領域,生物酶制造獲得的高純度脫氧核苷酸,可制成多組分的藥物原料,還可用作基因工程試劑。目前,酶解法在生物酶提取分離工藝、固態發酵工藝、多酶耦合水解技術及酶解專用性等方面還有很多創新空間。

1.3 微生物發酵法

發酵法利用微生物合成途徑,通過理化手段處理原始菌株,改變其代謝狀態或遺傳信息以生產特定核苷。目前,直接發酵法仍局限于IMP和GMP的生產,所用菌株包括大腸桿菌(Escherichiacoli)、短小芽孢桿菌(Bacilluspumilus)、釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)等,其中枯草芽孢桿菌由于具有高效單磷酸降解酶系,且培養周期短、產量高,最為常用[14]。然而,直接發酵生產的核苷酸不在胞內積累,不易回收,且易受微生物代謝過程和細胞學特性制約,不僅要考慮菌種的反饋調節,還要控制菌內的相關酶系,大規模生產存在工藝重現性低、生產周期長、成本難控制和指標難量化等一系列問題[15]。因此工業生產中形成了間接發酵法(發酵轉化法):將發酵得到的肌苷或鳥苷經化學法(或酶催化法)磷酸化生成肌苷酸或鳥苷酸。

發酵法的研究主要集中在菌株選育和發酵系統優化兩方面。菌株選育通常采取細胞融合與代謝進化相結合的策略。袁紅梅[16]對枯草芽孢桿菌BS-0進行常壓室溫等離子體(atmospheric room temperature plasma,ARTP)、UV-LiCL、硫酸二乙酯(diethyl sulfate,DES)和5-BU等多輪誘變處理,獲得高產突變株5-36用于發酵罐放大,優化體系后產腺苷量為23.44 9 g/L,較出發菌株提高29.75%。發酵條件方面的關鍵控制點包括培養基配比、溫度、pH、通風量、發酵時間、補料流加、溶氧量和表面活性劑等。劉晨等[17]通過優化枯草芽孢桿菌變異株的培養基組成及發酵條件(葡萄糖添加量10%、溫度36 ℃、時間72 h),鳥苷產量可達10.6 g/L。楊尚彤[18]優化了枯草芽孢桿菌JMUKC2搖瓶發酵培養基配比,肌苷產量提高222%。

1.4 化學合成法

目前,許多天然核苷酸及其衍生物已可通過化學方法合成。該方法以受保護或未受保護的核苷為原料,通過二氯化磷、氨基磷酸酯、磷酸二酯、磷酸三酯、5′-H-磷酸酯等中間體進行合成。其中,二氯化磷中間體的水解最初以水為媒介進行,這會導致過量的氯化磷水解成磷酸,同時釋放HCl。后來,為適應酸敏感的核苷酸合成并防止糖苷鍵斷裂,使用pH 7.5的三乙基碳酸氫銨緩沖液代替水并引入分子篩或質子海綿參與反應[19]。

工業生產通常以三氯氧磷為磷酸化試劑,以少量水為媒介,將未受保護的核苷直接磷酸化,進而生成相應的5′-核苷酸,此時5′-肌苷和5′-鳥苷產率分別為91%和90%。李悅[20]采用直接磷酸化法合成5′-AMP,優化工藝條件后,產率可達73.40%。然而當底物酸敏感時,磷酸化前則需要對核苷中的羥基進行保護,去除保護基團時需要給予劇烈條件[21]。目前,磷酸咪唑、磷酸羥基苯并三唑等更為溫和可控的磷酸化試劑已應用于化學合成法。

2 核苷酸的分離檢測

通過上述方法獲得的單核苷酸通常在溶液中同時存在,為得到單一種類的堿基、核苷或核苷酸,需要對混合液進行分離和定量,一般通過色譜和電泳2種方法實現。隨著生物技術的發展和分析工具的迭代,更為高效、簡潔、環保的方法將應用于核苷酸分析領域。

2.1 高效液相色譜法

高效液相色譜(high-performance liquid chroma- tography,HPLC)是一種用于分離、識別和量化混合物成分的色譜技術[22]。液相色譜法在食品領域應用廣泛,是GB 5413.40—2016 《食品安全國家標準 嬰幼兒食品和乳品中核苷酸的測定》中規定的核苷酸檢測方法:選用C18-T反相色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)進行測定,流動相的組成為V(磷酸鹽緩沖液)∶V(甲醇)=1 000∶40。TAKAYANAGI等[23]采用高效液相色譜法分別測定了鳀魚發酵前后總嘌呤和游離嘌呤含量的變化,研究了發酵周期對其含量的影響。

反相高效液相色譜法(reversed phase-high per- formance liquid chromatography,RP-HPLC)具有極高的疏水選擇性和較低的極性選擇性,適用于非極性核苷的分析。目前,以C18為填料的RP-HPLC已成為同時測定ATP、ADP和AMP的可靠而快速的方法,其分離依據為磷酸化程度的不同,適用于大量核苷酸的分離鑒定和核苷酸濃度的精確定量[24]。超高效液相色譜法(ultra performance liquid chromatography,UPLC)的分辨率和靈敏度較高,近年來得到了越來越多的應用,例如冬蟲夏草中核苷和堿基的快速定量[25]。

2.2 離子交換色譜法

2.3 液相色譜串聯質譜法

高效液相色譜結合或串聯質譜法(liquid chroma- tography-tandem mass spectrometry,LC-MS)整合了LC的高分離能力和MS的高選擇性、高靈敏度優點,且能提供分子質量和結構信息,已成為各領域常用的分析方法。GILL等[29]描述了一種可用于分析多種不同基質嬰兒配方奶粉中核苷和核苷酸的反向高效液相色譜串聯質譜方法:使用C18固定相和乙酸銨-碳酸氫鹽緩沖液梯度洗脫,輔以同位素標記定量,加標回收率達80.1%～112.9%。DONG等[30]開發了用于分析魚類28種核苷酸的親水相互作用色譜串聯質譜法(hydrophilic interaction liquid chromatography- mass spectrometry,HILIC-MS),用于監測冷藏和冷凍儲存期間海鮮中核苷酸含量的變化。

2.4 毛細管電泳法

毛細管電泳(capillary electrophoresis,CE)通常分離效率更高,“譜帶展寬”現象出現得更少,廣泛應用于核苷酸的大小和電荷不均一性表征以及純度和穩定性檢測[31]。BUCSELLA等[32]以GDP-Glc為內標,使用CE結合紫外檢測法分離了CHO細胞提取物中結構相似的11個核苷酸和6個核苷酸糖,結果顯示,CE分離效率高且對復雜細胞基質不敏感,效果優于HPLC。毛細管區帶電泳(capillary zone electrophoresis,CZE)可通過合理控制電壓、緩沖液和pH值來提高分離效率。ZHU等[33]發現CZE中硼酸鹽緩沖液濃度為60 mmol/L、pH值為9.5、電壓為20 kV時測定釀酒酵母中AMP的靈敏度高,檢測限為0.76～1.76 mg/L。近年來,隨著電化學技術的發展,CE展現出廣闊的應用前景。

3 核苷酸類食品添加劑的開發與應用

1960年,日本開啟了核苷酸的酶解法工業化生產,到20世紀60年代后期,我國已實現工業化生產[34-35]。80年代末,我國開始研制核酸類保健食品。進入21世紀,新一代調味劑的普及和核酸營養的興起推動了核酸產業的發展,我國正式將5′-核苷酸列入增味劑和食品營養強化劑名單。

3.1 風味增強劑

食品風味影響消費者的接受程度,5′-核苷酸的增味活性是味精(monosodium glutamate,MSG)的100倍以上,在世界范圍內廣泛用于風味增強劑。5′-呈味核苷酸二鈉是5′-肌苷酸二鈉和5′-鳥苷酸二鈉經再加工制得的食品添加劑,近年來常見于各類風味食品的配料表中。研究表明,只有位于5′碳端的磷酸基團上的羥基發生水解時,核苷單磷酸才會表現出肉湯的鮮味,而其他碳位上的反應則不產生鮮味,若該羥基被酯化或酰胺化也不產生鮮味。因此5′-核苷酸常以鈉鹽形式存在,且嘧啶類核苷酸無鮮味。美國食品化學品法典(Ⅷ)、日本食品添加物公定書(第9版)、日本味之素公司、韓國大象集團等均公布了5′-呈味核苷酸二鈉的質量規格標準,我國于2011年將5′-呈味核苷酸二鈉列為按需適量使用的食品添加劑(GB 2760—2014 《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》)。近年來,我國結合產品實際,先后修訂了GB 1886.97—2015 《食品安全國家標準 食品添加劑 5′-肌苷酸二鈉》、GB 1886.170—2016 《食品安全國家標準 食品添加劑5′-鳥苷酸二鈉》、和GB 1886.171—2016 《食品安全國家標準 食品添加劑 5′-呈味核苷酸二鈉(又名呈味核苷酸二鈉)》等一系列相關國家標準。

近年來,消費者越來越關注食品安全,配料行業更傾向于使用天然來源的風味增強劑,取代高成本低安全性的純化學物質。核苷酸類鮮味化合物存在于食用菌、肉、魚、奶酪和酵母等許多天然食品中。5′-核苷酸、可溶性糖和游離氨基酸等鮮味成分的開發可增加食用菌的副產品價值[36]。HARADA-PADERMO等[37]制備了香菇菇柄5′-核苷酸鮮味化合物,并對其進行噴霧干燥制粒,開發了可用于不同食品基質的新型風味增強劑。

如前所述,鮮味效應可通過添加物和天然鮮味物質聯合放大。肉制品中除內源性鮮味化合物外,還包括蛋白質、脂肪和碳水化合物等非揮發性物質。加工過程中,這些化合物通過美拉德反應、脂質自氧化及硫胺素降解等形成特殊的風味品質[38]。賈茜[39]利用金華火腿邊料制備了5′-核苷酸含量高達1.24 mg/100g的骨酶解液,開發了金華火腿骨美拉德天然香精。此外,5′-AMP還是一種肉類嫰化劑,可通過促進肌原纖維碎裂和蛋白結構改變來實現雞胸肉嫩化,同時轉化為5′-IMP增強鮮味[40]。

與食用菌和肉類相比,酵母(核苷酸含量達8%～10%)的經濟性使其成為5′-核苷酸產品開發的首選。酵母抽提物(yeast extract,YE),是一類利用食品加工用酵母(如面用酵母、酒用酵母)制成的天然調味料,常以液漿狀、黏稠膏狀、粉末等形式出現。YE的風味取決于制造方法的差異以及核苷酸同其他非揮發性物質的微妙平衡。通過控制生產過程,可獲得雞湯、肉類、奶酪、蘑菇等不同風味的YE。

低鹽是食品調味料的開發趨勢,5′-核苷酸除鮮味外還表現出輕微咸味,可作為替代物用于降低食品中的鈉含量[41]。例如,香菇增味劑可在不損害感官品質的同時增強NaCl減半配方牛肉漢堡的鹽度感知[42]。

3.2 營養強化劑

核苷酸在幾乎所有生物過程中都是不可或缺的,對于健康個體而言,可根據代謝的需要自行產生并回收,但在疾病恢復或免疫系統損傷的情況下,從食物中補充膳食核苷則是有需求的。隨著營養作用的開發和重視程度的提升,核苷酸由最初的食品助鮮劑發展成為具有提高免疫功能的營養強化劑,在嬰幼兒配方食品及特殊食品中廣泛應用。

3.2.1 嬰幼兒配方乳粉

作為嬰兒營養的黃金標準,母乳可提供多種免疫保護和免疫成熟因子,其中核苷酸是研究最多的成分之一。母乳中含有UMP、CMP、AMP、GMP、IMP等多種核苷酸,這些核苷酸可以促進嬰幼兒腸道細胞的生長、發育和修復,甚至在提高記憶力、促進體格生長等方面發揮積極作用,在快速生長、免疫抑制、蛋白質攝入減少和腸道損傷期間,嬰兒會增加對核酸合成的需求[43]。因此,許多國家提倡在嬰幼兒配方乳粉的牛(羊)乳基質中添加微量核苷酸功能成分,力求與人乳相近。

歐盟2006/141/EC建議嬰兒配方乳粉中核苷酸的最大添加量為5′-CMP 2.5 mg/100kcal、5′-UMP 1.75 mg/100kcal、5′-AMP 1.5 mg/100kcal、5′-GMP 0.5 mg/100kcal、5′-IMP 1.0 mg/100kcal,核苷酸總量5 mg/100kcal。我國實行嬰幼兒配方乳粉配方注冊制度,產品的生產和營養添加受嚴格監管。GB 14880—2012 《食品安全國家標準 食品營養強化劑使用標準》中規定,嬰配粉中添加的核苷酸作為可選擇性成分可以5′-CMP、5′-UMP、5′-AMP、5′-肌苷酸二鈉、5′-鳥苷酸二鈉、5′-尿苷酸二鈉和5′-胞苷酸二鈉等7種形式存在,使用量是0.12～0.58 g/kg(以核苷酸總量計),未規定每種核苷酸的具體限量。

3.2.2 保健食品與功能食品

“藥補不如食補”,飲食與健康息息相關。現代研究表明,含生物活性物質的功能性食品和天然保健食品在促進健康和預防疾病方面具有功效。藥理學研究認為,膳食核苷酸可通過嘌呤能或嘧啶受體參與調節多種生理過程,對免疫調節、抗感染、促進生長發育、維持肝功能、改善記憶、促進小腸發育及脂質代謝等方面存在有益影響[44]。在某些臨床條件下,特別是當腸粘膜、骨髓造血細胞和大腦等組織從頭合成能力有限、內源性核苷供應不足時,外源性核苷酸作為補救途徑便具有重要意義[45-46]。

將核酸類物質(DNA或RNA)單獨或與其他營養成分配合制成保健食品或功能性食品,有利于通過外源性補充方式提高免疫,2005年原國家食藥監局制定的《核酸類保健食品申報與審評規定(試行)》進一步保障了這類保健食品的食用安全性。目前許多核酸類保健食品經動物實驗評價顯示具有增強免疫功能,如雙迪?核苷酸海洋魚肉低聚肽膠囊(國食健注G20100168)、同濟世紀牌核苷酸蜂膠葛根膠囊(國食健注G20070411)等,這類保健食品的面市標志著保健食品行業朝著全營養型目標邁進。

除以單體形式添加外,核苷酸還可通過食物帶入。酵母作為食品配料,是膳食核酸的豐富來源,核酸類物質與酵母中其他營養成分(如多肽、氨基酸、β-葡聚糖和B族維生素)起到復合增健作用。例如,珍奧生物公司開發的高核苷酸酵母水解物,具有較高的抗氧化和抗炎功能[47-48]。中藥成分地龍富含腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤等核苷類化合物,近年來常用于功能性食品。此外,以核苷酸為基礎的衍生物,如環核苷酸、β-煙酰胺單核苷酸(micotinamide mononucleotide,NMN)、β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)等新型保健成分,也在引起人們關注。

3.2.3 特殊醫學用途配方食品

特殊醫學用途配方食品(foods for special medical purpose,FSMP)是為了滿足進食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或特定疾病狀態人群對營養素或膳食的特殊需要,專門加工配制而成的配方食品。FSMP最初以特殊醫學用途嬰兒配方食品的形式出現,以滿足0～6月齡特殊醫學狀況嬰兒的生長發育需求。一項針對國內市場中29個特殊醫用嬰兒配方食品的調研顯示,在無乳糖配方、乳蛋白水解或氨基酸配方及早產/低出生體重嬰兒配方中,添加核苷酸的產品數分別占相應產品總數的83%、75%和100%[49]。GB 29922—2013 《食品安全國家標準 特殊醫學用途配方食品通則》中進一步明確,核苷酸營養強化劑作為可選擇性成分,可應用于1～10歲及10歲以上人群適用的全營養配方食品。此外,作為有利于腸道修復的特殊免疫營養成分,核苷酸常被用于術后或重癥患者的腸內營養制劑,以有效提高機體免疫能力[50]。隨著相關配方的完善及標準的出臺,腸內營養可能成為未來核苷酸在特殊醫用配方食品領域的應用熱點。

4 展望

鮮味由于其可口性受到學術和工業界的廣泛關注。隨著研究的深入,5′-核苷酸等新型鮮味成分不斷被發現,現有加工方法也得以改進。未來核苷酸的生產方法將朝著高效、復合方向發展,鮮味物質的協同作用機理及分離純化技術將得到進一步研究。近年來,氣相色譜、超臨界流體色譜(supercritical fluid chromatography,SFC)、液相色譜分別偶聯其他檢測器等方法得以推廣,核苷酸定量檢測朝著更復雜的基質深入[51]。

MicroRNA(miRNA)是一類約由20個核苷酸組成的參與基因轉錄后調控的非編碼RNA。與單核苷酸相似,miRNA同樣具有潛在的保健功能。例如,乳源性miRNA通過哺乳轉移至嬰兒后,可靶向調節組織細胞中的基因表達,在免疫系統建立、自身免疫病應對及抗過敏中發揮作用[52]。未來,以miRNA為代表的生物質源單鏈寡核苷酸添加物有著潛在的研究和應用價值。

目前,富含核苷酸的食用菌或酵母加工制品等已廣泛應用于食品、醫藥、農業及化妝品領域。隨著核苷酸重要性的逐漸增加,利用電子舌系統、指紋圖譜、分子感官分析、代謝組學等現代科技手段研究核酸成分的味覺參數和營養指數并錄入數據庫很有必要[53]。目前,人體對外源核酸的需求情況和補充機制仍然未知,相關機制的闡明將有利于應用。今后,在功能生物學評價、營養轉化、嬰幼兒食品、保健食品及特殊醫用食品等方面的探索,將為核酸健康領域帶來新成就。

核苷酸產品的生產技術門檻高,具有高聚集度、高附加值的特點,因此技術領先的國內外龍頭企業競爭優勢明顯,占據市場主導。近年來,隨著國際競爭環境的改善及國內落后產能的淘汰,我國核苷酸產業結構得到有效調整、市場供需得到極大改善,迎來新一輪發展機遇。目前全球核苷酸市場需求已達萬噸級別并穩步增加,這不僅增大了產業規模,也將催生新的技術進步。在未來,圍繞從菌株選育到原料劑開發全過程的產業化關鍵技術集成,將成為核苷酸產業持續高質量發展的關鍵。