19例新生兒紅斑狼瘡的心血管表現

李 珊 李 明 張 旭

廣州市婦女兒童醫療中心兒科心臟中心(廣州 510620)

新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE)是一類少見的胎兒期獲得性的自身免疫性疾病，因母體的自身抗體經胎盤進入胎兒，誘導胎兒多系統器官損害。自身抗體多見于抗干燥綜合征A抗體(Sj?gren’s syndrome A，SSA)和/或抗干燥綜合癥B抗體(Sj?gren’s syndrome B，SSB)。臨床以皮膚損害和先天性傳導阻滯(congenital heart block，CHB)為特征，可伴消化系統、血液系統等損害。國外報道NLE的發病率約為1/20 000，其中合并CHB的相關死亡率約20%，約70%存活患者需植入心臟起搏器替代治療[1-4]。NLE合并CHB通常有侵襲性和不可逆性，直接關乎病情的嚴重程度及預后。目前國內關于NLE合并心血管受累的研究較少，可能影響患兒危險分層及遠期預后?，F回顧分析本中心近6年住院收治的19例NLE患兒臨床資料，旨在提高臨床醫師對NLE心血管受累的認識。

1 資料與方法

1.1 NLE診斷標準 [5]

(1)NLE典型癥狀：新生兒出現CHB；出現與NLE相關的皮膚損害。(2)新生兒和/或母親抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性，部分病例抗RNP陽性，少數可單獨存在抗RNP。另新生兒有不能解釋的內臟損害，伴有抗SSA或抗SSB陽性也需考慮NLE。

1.2 臨床資料

回顧和分析2015年1月—2020年12月在廣州市婦女兒童醫療中心住院的19例NLE的臨床資料，包括臨床表現、實驗室檢驗(血常規、肝功能、自身免疫抗體)、檢查(心電圖、心臟彩超)、治療和隨訪情況，以及孕母病史。門診或電話隨訪患兒及母親病情，包括復查自身抗體譜、心電圖和心臟彩超等情況。本研究經單位倫理委員會審批通過(倫理批件號：穗婦兒科倫批字[2022]第11A01號)。

2 結 果

2.1 臨床特征

19例患兒中男10例(10/19)，女9例(9/19)，其中早產兒5例，足月兒14例。胎齡31+6周～41周，出生體質量1 600 ～3 200 g。皮疹始發年齡：生后0～14 d有16例(16/19)，>14 d有3例(3/19)。皮疹多為突出的多形紅疹，可分布頭面部、四肢或全身(見表1)。孕母產前診斷系統性紅斑狼瘡4例，干燥綜合征8例，未分化結締組織病1例，無臨床癥狀而自身抗體陽性6例。所有患兒母親中孕(G)1產(P)1者10例；G2P1者4人，G2P2者2例，G3P2者2例，G4P2者1例，其中2例有妊娠NLE患兒史。

表1 19例新生兒紅斑狼瘡的臨床資料

2.2 實驗室檢查

2.2.1 心電圖 19例患兒中電生理異常者有7例。其中Ⅲ度房室傳導阻滯(atrioventricular block, AVB)2例；交界性心律1例；完全性左束支傳導阻滯1例；Ⅱ度AVB 2例，其中1例起初為PR間期延長，復查心電圖為Ⅱ°AVB(傳導比例不等)，另1例為Ⅱ度Ⅰ型AVB；T 波低平1例。

2.2.2 心臟彩超 19例患兒完成心臟彩超，發現擴張型心肌病1例和房間隔缺損1例。

2.2.3 自身抗體檢測 19例患兒均行自身抗體譜檢測，其中抗SSA 陽性17人，抗SSB 陽性13人，抗SSA 和抗SSB 陽性12人，ANA陽性17人，dsDNA陽性2人，抗RNP陽性3人。19例患兒母親均行自身抗體譜檢測，抗體譜和其患兒并非一致(見表2)。

表2 19例NLE患兒及母親血清免疫學檢查

2.2.4 血液系統 19例患兒行血常規檢測，3例有血液系統異常。3例有新生兒貧血，血紅蛋白降至(59～99 g/L)；2例外周血小板計數減少，降至(47×109/L～77×109/L)；外周血白細胞計數均未見異常。

2.2.5 消化系統 19例患兒均行肝功能檢測，6例有肝功能損害。AST 120～330 U/L；ALT 104～190 U/L。

2.2.6 泌尿系統 19例患兒均行尿液分析和腎功能檢測，未見明確異常。

2.3 治療和隨訪情況

2.3.1 所有患兒出疹期間避免暴曬，共12例接受治療。共隨訪到18例，1例為失訪。隨訪時間5月～62月。2例因Ⅲ度AVB予心臟起搏器治療，其中1例4月齡時安裝心臟永久起搏器，其生長發育與同齡兒相仿。另1例患兒生后即診斷為NLE合并Ⅲ度AVB。2歲時患兒出現無熱抽搐，診斷“阿斯綜合征”。予心臟起搏器治療，抽搐無反復。1例交界性心律者，11月齡，監測心率50～70次/分，伴體質量增長緩慢，建議心臟起搏器治療，但家屬要求繼續保守治療。1例擴張型心肌病合并完全性左束支傳導阻滯者復查心功能和心電圖未見改善。1例PR間期延長者，復查為Ⅱ度AVB(傳導比例不等)。1例復查仍為Ⅱ度Ⅰ型AVB。1例復查心電圖T波正常。有10例予足量激素治療，其中2例因多系統受累(皮疹、貧血和肝功能異常)，予輸血和護肝治療。皮疹消散時間為2月～8月，消散后不留色素；血液系統受損和肝功能異常者，2月后復查均正常。

2.3.2 共13例患兒復查自身抗體水平，11例(11/13)的血清抗體轉陰時間為3月～9月，2例(2/13)抗體轉陰時間>12月。隨訪中患兒和母親未發現新發免疫風濕性疾病。

3 討 論

目前學者認為NLE為一種少見的由母體自身抗體誘導的，獲得性自身免疫性疾病。自身抗體主要是抗SSA抗體和/或抗SSB抗體。部分病例抗RNP陽性，少數可單獨存在抗RNP[6]。目前發現發病機制與自身抗體誘導的凋亡-炎癥機制，分子模擬機制以及纖維化通路異常等相關[7]。但母體抗體陽性的患兒NLE發病率約1%～2%，患兒臨床表現與胎兒抗體滴度并不明顯相關[8]。隨著母體抗體消失，部分患兒病情仍可進展，提示有其他風險因素參與心臟系統的免疫損害，可能包括遺傳背景變異、胎盤功能障礙、孕母年齡、出生季節以及甲狀腺功能狀態等。

NLE臨床可表現為皮膚損害和CHB，亦可累及消化、血液等多系統。皮膚損害為常見臨床表現，部分病例皮損可晚于心臟系統表現。本研究中有2例(2/19)患兒以“心率慢”為始發表現。典型皮損為亞急性狼瘡樣皮疹。皮疹多起于頭面部和四肢等處，可泛發至全身，表現為環形、圓形、盤形或多形性的突出皮面的紅色皮疹。國外報道的NLE皮膚損害發生率約50%，國內病例報道中NLE皮損發生率達95%以上[9]，考慮與國內首診科室多為皮膚科相關。皮損在1月齡內出現，通常易于臨床診斷。但部分患兒皮損出現較晚，對其早期診斷則有挑戰，需結合自身抗體譜、生化、心電圖及其母親的抗體篩查等綜合評估。本研究中，19例患兒均出現皮損，多于生后2周內出現。皮損可自行緩解，約2～8月消散，消除后無色素沉著。

心血管系統受累是NLE顯著臨床特征，大致分為房室結病變和房室結外病變，可表現為心電生理異常、擴張型心肌病、心內膜彈力纖維變性、心力衰竭、結構性異?；虬昴げ∽兊?。

CHB以房室傳導阻滯常見，胎兒期或生后出現，部分病變短期內可進展且不可逆，直接影響預后。其他罕見的心電生理異常有竇房結功能障礙、房撲、室上性或室性心動過速、以及長QT間期[10]。目前多認為是母體自身抗體進入胎兒體內，誘發胎兒心臟自身免疫損害，導致心肌慢性炎癥和纖維化，最終使房室結信號傳導功能受阻[11]。本研究中有36.8%(7/19)存在心電生理異常，高于國內發病率(約10%～15%)[9]，與國外報道的相近(30%～50%)[12-13]。國外有研究發現CHB患者同時存在擴張型心肌病或EFE時，其病死率可增加2倍[2]。目前國內研究較少關注房室結外病變，可能與樣本量、人群或隨訪時間相關。本研究中有1例患者合并擴張型心肌病，經激素抗炎、強心和利尿等治療3月后，復查心臟彩超顯示心臟腔室大小及收縮功能無明顯改善，提示預后差，需引起臨床關注和研究。

臨床上觀察到在一些病例早期正常心電圖或低度 AVB 可進展為高度 AVB，預后差[8,14]。理論上免疫治療具有臨床應用前景，但支持氟化類固醇(如地塞米松)治療Ⅰ度AVB的有力證據有限，而且部分病例可自行緩解。目前尚無標準化治療方法，需綜合考慮可能的收益和激素作用的風險[7]。

對于Ⅱ度AVB，早期研究建議積極干預治療，以避免疾病進展和不良后果。近年來研究發現激素在Ⅱ度AVB 病例中的應用未發現有預防疾病進展、降低死亡率和避免心臟起搏器植入的作用[15]。另外免疫球蛋白、羥氯喹等治療方案的收益也缺乏大數據支持。

對Ⅲ度AVB病變，已有的研究未顯示應用地塞米松有逆轉房室結病變的作用，故多不建議積極的激素干預，除非合并有房室結外病變，如胎兒水腫和心力衰竭等。心臟起搏治療能顯著提高Ⅲ度AVB患者生存率和改善預后，但早期安裝心臟起搏器后，部分病例仍可發展為心肌病，機制尚不明確[16]，有必要進行長期隨訪。

本研究中未觀察到激素對心血管損害有明顯的逆轉作用。其中1例交界性心律、1例Ⅱ度Ⅰ型AVB者和1例完全性左束支傳導阻滯合并擴張型心肌病者，經激素治療后病情未見好轉；另1例PR間期延長者，予足量激素治療后，復查進展為Ⅱ度AVB。而1例(1/19)T波低平，經激素治療后好轉，但不排除自行緩解。

NLE患兒可有血液系統和肝功能異常，可單獨存在或合并其他損害。國內研究顯示血液系統和肝功能異常者分別為46%和18%[9]。本研究中有3例(3/19)血液系統受累者和6例(6/19)肝功能異常者，予對癥支持治療后，預后良好。

本研究中約68%(13/19)母親有自身免疫性疾病，以干燥綜合征和SLE為主。31.6%(6/19)母親產前無臨床癥狀，低于國內報道(63%)[9]，可能與地區或樣本量相關。有研究發現約50%無癥狀母親在產后約3年，病情可發展為自身免疫性疾病，其中抗SSA和抗SSB均陽性的母親的發病率大致是僅抗SSA陽性的2倍[17]。同時，約12% NLE患兒在隨訪8年后確診為自身免疫性疾病，但其患SLE的風險并未增加[18]。國內報道有22%無癥狀母親可進展為自身免疫性疾病[9]，但NLE患兒隨訪中確診風濕性疾病的病例較少見。本研究中未發現患兒及母親有新發自身免疫性疾病，考慮與樣本量和隨訪時間不夠相關，需要繼續隨診。