活心丸治療心血管疾病的研究進(jìn)展*

惠稼祺，信琪琪，袁蓉，繆宇，徐鳳芹，叢偉紅

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病實(shí)驗(yàn)室，北京 100091；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100091；3.中國中醫(yī)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，北京 100091；4.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100091）

心血管疾?。–VDs）是導(dǎo)致世界人口死亡的主要原因[1]。2019 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，近30 年來，全球CVDs 患病率呈上升趨勢，由CVDs 引起的死亡、殘疾人數(shù)顯著增加[2]，CVDs 的防控診療面臨著巨大挑戰(zhàn)。臨床上常見的CVDs 例如冠心病心絞痛、急性心肌梗死（AMI）的表現(xiàn)與中醫(yī)“心悸”“怔忡”“胸痹”“心痛”“厥心痛”“真心痛”描述類似，病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)。張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》有言“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也”?！瓣栁㈥幭摇奔葱乇缘幕静C(jī)，“陽微”即本虛，指上焦陽虛，胸中陽氣不振，“陰弦”即標(biāo)實(shí)，指陰寒太盛，濁陰內(nèi)結(jié)，瘀血阻滯[3]，因此益氣活血法在CVDs 臨床治療中越來越受到重視。

目前CVDs 的治療方法主要包括藥物治療、手術(shù)治療等，根據(jù)CVDs 的誘因、臨床表現(xiàn)、病情輕重以及心臟病變的不同，其治療方式也有很大差異，一般在治療原發(fā)病的同時，采取抗缺血、抗血栓、擴(kuò)張血管、強(qiáng)心或利尿等治療手段。研究表明，目前治療冠心病的中成藥大多以活血化瘀為主，有的輔以理氣止痛，有的偏重補(bǔ)益氣陰，包括復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸、地奧心血康膠囊、通心絡(luò)膠囊、穩(wěn)心顆粒、樂脈顆粒等[4]，但同時兼具益氣活血與溫經(jīng)通脈作用的中成藥少有涉及。中成藥制劑活心丸具有益氣活血、溫經(jīng)通脈的功效，被廣泛用于冠心病心絞痛等CVDs 的治療。全方由人參、靈芝、附子、紅花、人工麝香、體外培育牛黃、熊膽、珍珠、蟾酥、冰片組成，方中人參、附子、靈芝共為君藥，益氣強(qiáng)心，補(bǔ)陽消陰。臣以紅花、麝香、牛黃配伍，開心脈，祛瘀滯，定驚醒神，為治心腹暴痛之佳品。珍珠、熊膽、蟾酥、冰片同入心經(jīng)，共奏清心、解毒、止痛、開竅、安神之功，共為佐藥。諸藥合用，補(bǔ)散并行，芳香辟穢兼行瘀通脈，開心脈、祛瘀滯、補(bǔ)心血、益心氣、助心陽、安心神，共奏益氣活血、溫經(jīng)通脈之效。本文從心臟保護(hù)的角度，對活心丸治療CVDs 的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 活心丸在CVDs 方面的臨床研究

1.1 冠心病心絞痛——緩解心絞痛癥狀，保護(hù)心肌功能 冠心病心絞痛是由于暫時性心肌缺血引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征[5]。梅冬環(huán)等[6]觀察了活心丸治療43 例冠心病心絞痛患者的臨床療效，患者治療1 個月，結(jié)果顯示活心丸可有效緩解患者的臨床癥狀，降低超敏C 反應(yīng)蛋白、血清氨基末端B 型腦鈉肽前體水平，保護(hù)心肌功能，逆轉(zhuǎn)心功能損傷。段小春等[7]發(fā)現(xiàn)在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用活心丸，治療8 周后可以有效改善慢性穩(wěn)定性冠心病患者的心室收縮功能。段文慧等[8]進(jìn)行了1 項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，觀察活心丸（濃縮丸）治療131 例冠心病穩(wěn)定型心絞痛（氣虛血瘀證）患者的有效性和安全性，活心丸可以改善心肌缺血，減輕心絞痛癥狀，并且可以提高患者的生活質(zhì)量，未見明顯的不良反應(yīng)。梁曉鵬等[3，9-10]進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑的對照臨床研究，患者治療8 周，結(jié)果顯示活心丸能夠明顯改善心絞痛癥狀和發(fā)作的持續(xù)時間，緩解心絞痛疼痛程度，減少患者硝酸甘油的日常使用量。綜上，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥活心丸治療，可以有效緩解患者的臨床癥狀，保護(hù)心功能，控制病情的發(fā)展和預(yù)后，比單用西藥治療成效明顯，且無明顯的不良反應(yīng)。

1.2 AMI——降低再灌注損傷，延緩心室重構(gòu) AMI是CVDs 中的嚴(yán)重類型[11]，隨著手術(shù)及藥物治療手段的發(fā)展，AMI 的臨床療效已有顯著提升，但仍面臨支架植入術(shù)后慢血流、無復(fù)流等情況，且心肌損傷的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥因子的釋放、氧化還原反應(yīng)等多種病理機(jī)制，亟待開發(fā)新的治療手段[12]。陽成俊等[13]觀察了活心丸聯(lián)合西藥治療對34 例AMI患者心功能的影響，對照組采用西藥常規(guī)治療，治療組加用活心丸，持續(xù)治療14 d，結(jié)果表明活心丸聯(lián)合西藥可改善AMI 患者的血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)冠狀動脈血液循環(huán)，降低心肌血液再灌注損傷，加快心功能恢復(fù)，且具有一定的安全性。

1.3 慢性心功能不全——改善臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展 慢性心功能不全是各種CVDs 的終末期表現(xiàn)，也是最主要的死亡原因。臨床研究表明，對于既往有心肌梗死（MI）病史并伴有心功能不全的患者，活心丸能夠有效緩解其臨床癥狀[3，9-10]。閆思雨等[14]對478 例冠心病穩(wěn)定性心絞痛伴或不伴有心功能不全患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗(yàn)研究，活心丸用藥8 周后，合并有心功能不全的患者顯效率為45.24%，而心功能正常患者顯效率為18.54%，提示活心丸治療冠心病合并心功能不全患者的療效優(yōu)于心功能正常者。

1.4 調(diào)節(jié)血壓——降低CVDs 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后血壓是影響CVDs 發(fā)生和預(yù)后的重要因素，隨著血壓升高，心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，與正常血壓相比，高血壓病1 級患者發(fā)生冠心病和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加[15-16]。控制血壓可能是減少CVDs 發(fā)生和降低早死風(fēng)險(xiǎn)的潛在靶點(diǎn)。段小春等[7]研究發(fā)現(xiàn)活心丸在一定程度上可以調(diào)節(jié)冠心病患者的血壓，西藥治療組患者的血壓值在治療前后無明顯差異，而活心丸治療8 周后患者血壓較前降低20～30 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），表明活心丸可有效調(diào)節(jié)血壓，降低CVDs 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步改善冠心病的長期預(yù)后。但活心丸對于血壓的具體調(diào)控水平和范圍，以及劑量與血壓之間是否具有相關(guān)性尚無確切的大規(guī)模臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)，因此，活心丸對CVDs 患者在血壓調(diào)節(jié)方面的作用及安全性仍有待進(jìn)一步研究。

1.5 調(diào)控靜息心率——降低CVDs 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后 心率與CVDs 的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系，冠心病患者靜息心率應(yīng)控制在55～60 次/min，心率升高是冠心病或慢性心力衰竭患者并發(fā)CVDs 的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。研究表明，靜息心率高的人罹患冠心病、心源性猝死、心力衰竭、心房顫動、中風(fēng)、腫瘤和全因病死率的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。臨床研究表明，活心丸對靜息心率有一定的調(diào)控作用。段小春等[7]研究發(fā)現(xiàn)活心丸聯(lián)合西藥常規(guī)治療8 周，患者治療后靜息心率維持在55～65 次/min，而單純西藥治療后靜息心率在56～74 次/min，比單純應(yīng)用西藥治療在一定程度上更能使冠心病患者的靜息心率維持在安全范圍內(nèi)，降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善冠心病的長期預(yù)后。

2 活心丸在保護(hù)心臟方面的藥理作用

2.1 改善心肌纖維化 心肌纖維化主要與中重度的冠狀動脈粥樣硬化性狹窄引起的心肌纖維持續(xù)性或反復(fù)加重的心肌缺血缺氧相關(guān)[18-19]。對于異丙腎上腺素誘導(dǎo)的雄性Wistar 大鼠心力衰竭模型和雄性C57BL/6 小鼠急性心肌缺血模型，活心丸能夠通過抑制心臟組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）/Smads信號通路活化，下調(diào)Smad2/3，減輕心肌損傷，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，減緩心力衰竭以及AMI 后心室重構(gòu)的進(jìn)展，從而改善預(yù)后[20-21]。

2.2 抗氧化應(yīng)激和炎癥作用 氧化應(yīng)激和炎癥在CVDs 的發(fā)生發(fā)展中起著中心作用。氧化應(yīng)激與全身炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡以及血管收縮有關(guān)，引起內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成[22]。動脈粥樣硬化又進(jìn)一步產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥產(chǎn)物，由此形成惡性循環(huán)。調(diào)節(jié)氧化還原和炎癥機(jī)制來減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可以作為治療CVDs 的靶點(diǎn)。研究表明[20-21，23]，活心丸可有效改善由急性心肌缺血引起的心臟炎癥反應(yīng)，延緩心室重構(gòu)，保護(hù)心功能。對于異丙腎上腺素誘導(dǎo)的雄性Wistar 大鼠急性心肌缺血模型，與AMI 組相比，活心丸低劑量組[每只3 mg/（kg·d）]、高劑量組[每只9 mg/（kg·d）]灌胃10 d 后，血清中丙二醛（MDA）含量顯著降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著升高，Mac-2 結(jié)合蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 炎性因子的釋放減少，并抑制Toll 樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路，改善急性心肌缺血導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷和炎癥，從而改善心功能[23-24]。

2.3 抑制心肌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是AMI 及心肌缺血再灌注損傷的主要細(xì)胞損傷，可導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大和心肌重構(gòu)，是MI 后心律失常的重要原因之一[25-29]。Shen 等[21]通過構(gòu)建AMI 小鼠模型研究活心丸在MI 中的保護(hù)作用及潛在機(jī)制，研究結(jié)果表明活心丸干預(yù)14 d 后，可通過抑制p53 信號通路降低AMI 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，降低p53、B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）相關(guān)X 蛋白（Bax）表達(dá)，增加心肌組織Bcl-2 蛋白表達(dá)，改善AMI 小鼠的心功能，減緩AMI后的心室重構(gòu)。

3 小結(jié)與展望

活心丸作為中藥復(fù)方制劑在多成分、多靶點(diǎn)、多機(jī)制治療CVDs 方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢，可通過抗心肌纖維化、抗氧化應(yīng)激、抗炎和抑制心肌細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制保護(hù)心臟，改善心功能，緩解冠心病心絞痛、AMI、慢性心功能不全的臨床癥狀，調(diào)節(jié)血壓和心率，有效治療CVDs，并降低不良心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

目前活心丸在保護(hù)心臟方面的基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)有了一些初步探索，但仍存在以下問題：1）在基礎(chǔ)研究方面，對活心丸在保護(hù)心臟方面的作用機(jī)制及信號通路的認(rèn)知仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，且活心丸的毒理研究、不良反應(yīng)以及量-時-毒-效的關(guān)系仍值得進(jìn)一步研究。2）在臨床研究方面，活心丸相關(guān)的臨床研究病種單一，拓展活心丸的臨床適用范圍缺乏證據(jù)支持，且臨床研究證據(jù)等級不高，樣本量小，缺乏高質(zhì)量的大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲和前瞻性的臨床試驗(yàn)。3）活心丸對于血壓的具體調(diào)控水平和范圍，以及劑量與血壓之間是否具有相關(guān)性尚無確切的大規(guī)模臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)，活心丸對CVDs 患者在血壓調(diào)節(jié)方面的安全性仍有待進(jìn)一步研究。4）活心丸在改善CVDs 預(yù)后及降低疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，仍需要通過長期的隨訪研究驗(yàn)證。5）活心丸近期相關(guān)研究較少，文獻(xiàn)有待更新。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步深入探討活心丸治療CVDs 的療效和安全性，以及其多成分、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，以更好地指導(dǎo)臨床。