省結構生物學研究重點實驗室：大分子里解構“乾坤”

■ 記者 王明月

2019 年2 月，浙江省結構生物學研究重點實驗室（以下簡稱“實驗室”）正式成立。作為西湖大學第一批獲準成立的浙江省級重點實驗室之一，實驗室集結了一支由中國科學院院士施一公領銜的多學科團隊攻堅隊伍。他們充分發揮各前沿學科優勢，探索出了一套高效的多學科人才合作研究新機制，為提升我省乃至我國在結構生物學領域內的基礎研究力量和創新能力提供了強大動能。

“既要基礎研究也要成果轉化”

我們常說“眼見為實”，通過結構生物學研究，不僅能夠讓人們看清楚亞細胞結構以及生物大分子的精細結構，從而理解蛋白質、核酸等生物大分子的結構與功能的關系以及工作機制，更為開發靶向藥物、開展蛋白質設計等應用性研究提供了重要基礎。

新冠肺炎疫情暴發后，面對不斷變異的毒株，相關科研機構積極投身于抗新冠藥物的研發，其中也有省結構生物學研究重點實驗室的身影。

實驗室的特聘研究員胡奇一直致力于運用生物學和化學手段研究細胞內信號轉導的分子機制。疫情暴發后，他開始思考如何運用所學開發對冠狀病毒具有廣譜抑制作用的藥物。

施一公教授指導博士生開展相關工作

這不是一個人能完成的任務，好在實驗室里人才眾多，他們開始尋求合作。

西湖大學生命科學學院講席教授于洪濤是世界著名細胞生物學家，長期致力于細胞周期及基因組穩定性領域的研究；實驗室教授黃晶主攻開發計算模型和算法，用以提升生物分子模擬與計算藥物設計的精度和效率……這些來自生物化學、細胞生物學、結構生物學、AI 輔助藥物設計、藥物化學等領域的人才聚集在一起，全力開發針對新冠病毒的原創小分子藥物。

各研發團隊通力合作，經過兩年多的努力，成功研發出一款小分子非共價抑制劑WPV01。不論是細胞還是動物體內測試，這款藥物都被證明抑制新冠病毒的藥效顯著且安全性高。今年9 月，WPV01 獲國家藥審中心批準，正式進入臨床階段，實驗室也向世界證明了來自浙江的科研實力。

“只有當我們成為重大生命現象及規律的第一發現者、重要生命科學手段的首要發明者，才能占有先機，擁有知識產權，盡快將之轉化成新的藥物和治療手段。”于洪濤教授如是說道。

成立三年多來，實驗室始終堅持瞄準國際學術前沿，服務國家重大需求，各課題組圍繞生物大分子機器組裝和調控機制研究以及膜蛋白的結構解析、蛋白質設計，以及學科交叉等方向積極展開相關工作，創新能力和科研實力不斷提升，原創科研成果不斷涌現：施一公課題組以《激活狀態的人源次要剪接體的結構》為題在《科學》雜志發表重要成果，該文首次報道了迄今整體研究知之甚少的次要剪接體的高分辨率三維結構；周強課題組深入研究了新冠病毒S 蛋白結合細胞受體ACE2 過程的構象變化，闡釋了新冠病毒入侵人體細胞過程的分子機制和結構基礎；陶亮研究員團隊發現了超毒力分支艱難梭菌毒素B 新受體，以及揭示了諾維氏梭菌alpha 毒素靶向肌組織的細胞受體，為相關感染疾病的防治提供了新策略……

截至目前，實驗室已累計發表SCI 學術論文105 篇，其中，《細胞》《自然》《科學》等國際頂尖期刊上發文高達10 篇，影響因子10 以上的論文達57 篇，為促進浙江省生物技術、生物制藥等健康相關產業的發展奠定了堅實的基礎。

重點實驗室冷凍電鏡平臺

從基礎研究到臨床轉化的過程漫長而曲折，如何尋求從基礎研究到臨床轉化的新路徑，實驗室也在不斷探索。在西湖大學的支持下，于洪濤、胡奇、黃晶等聯合成立了西湖制藥（杭州）有限公司，致力于針對人類重大疾病開展擁有自主知識產權的原創新藥研發；郭天南創立了西湖歐米，致力于開發AI 賦能、基于組學大數據的臨床輔助診斷新方法和新藥開發，目前已完成數千萬元種子輪融資；陶亮成立了西湖迷微（杭州）生物科技有限公司，旨在打造一個高效先進的含人體微生物檢測分析和相關產品開發應用的綜合平臺……

“后浪”才高逐浪高

短平頭、黑框鏡、運動裝，實驗室的“90 后”PI（獨立實驗室負責人）、博士生導師吳建平看上去很有活力。

正是金秋時節，吳建平無暇顧及校園里的繽紛秋色，而是與團隊成員一起，連續好幾天埋頭工作在冷凍電鏡實驗室里。他們希望利用冷凍電鏡技術，從結構生物學的角度探究不孕不育等相關疾病發生的機制，以期理解生命開始的基本過程。

實驗室外的走廊上，吳建平的學歷背景、研究方向、重要著作等被逐一展示，幾乎每一項都在閃光——本科和博士均畢業于清華大學，師從顏寧教授至普林斯頓大學從事博士后研究，博士和博士后期間以第一作者或者共同第一作者身份在《細胞》《自然》《科學》等雜志發表多篇研究文章，2019 年9 月作為最年輕的研究員全職加入西湖大學……

“我的家在浙江，并且實驗室開放、包容的科研環境也深深吸引著我，盡管當時有眾多科研單位向我拋出了橄欖枝，但我毫不猶豫地選擇了西湖大學。”在談及為何選擇回國就業時，吳建平笑稱。

在實驗室的支持下，回國后的吳建平很快就組織了自己的研究團隊，繼續從事離子通道、跨膜轉運蛋白等膜蛋白的結構生物學研究。僅僅用了兩年時間，吳建平便以唯一通訊作者的身份，再次問鼎《自然》雜志——這篇題為《一個哺乳動物精子陽離子通道復合物的結構》的研究論文，在世界上首次報道了受精過程中關鍵離子通道復合體CatSper 的高分辨率三維結構，揭示了CatSper 通道體獨特的組裝方式，為基于它的后續功能研究和藥物開發奠定了重要基礎。

實驗室年輕的“后浪”，并不止吳建平一個。1988 年出生的盧培龍，加入實驗室僅一年，便以第一作者身份在《自然》雜志在線以《跨膜孔蛋白的計算機輔助設計》為題發表了人工設計跨膜蛋白質的最新研究，在世界上首次實現了跨膜孔蛋白的精確從頭設計。同時，他還成功入選《麻省理工科技評論》“35 歲以下科技創新35 人”2020 年中國區榜單。

如今，浙江省結構生物學研究重點實驗室已有學科帶頭人17 位，研究人員49 位，全部具有博士學位，45歲以下的青年人才占比超98%。他們敢想敢為，以扎實的學術基礎、旺盛的學術生命力在結構生物學的不同領域奮力耕耘，不斷向世界級科研難題發起挑戰。

未來，浙江省結構生物學研究重點實驗室將以生物結構為出發點，重點開展大分子機器的組裝及調控機制研究、生物大分子在細胞中原位結構研究以及結構生物學與其他學科的交叉研究，為推動生物學領域多學科發展、重大疾病診療手段的開發貢獻力量。