PD-1抑制劑單抗治療鼻咽癌的臨床試驗研究進展

雷小梅，瞿家權，譚潭

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是起源于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，組織類型多以低分化或未分化癌為主，在我國南方地區高發。NPC發病隱匿，多數患者被診斷時已處于晚期，病死率高。NPC對放化療均敏感。目前，NPC的標準（一線）治療方案為吉西他濱和（或）順鉑治療［1］。早期鼻咽癌患者接受標準化療方案治療后的5年生存率可高達80%［2-3］；而復發或轉移性鼻咽癌患者5年生存率僅為40%~50%［4-5］。因此，供復發或轉移的鼻咽癌患者選擇的一線治療方案有效率較低，且缺乏供患者選擇的二線及三線治療方案。

腫瘤的免疫治療可激活人體免疫系統，依靠機體自身免疫機制殺滅癌細胞和腫瘤組織，成為腫瘤治療的重要選擇。臨床上，免疫治療可分為兩大類：第一類是指主動免疫治療方法，如過繼性免疫治療或腫瘤疫苗；第二類是宿主天然的抗腫瘤免疫反應，這些免疫反應可以被腫瘤細胞的免疫抑制或逃逸機制所阻斷。抗腫瘤免疫反應可以通過阻斷腫瘤浸潤T細胞的抑制通路即免疫檢查點阻斷（immune check-point blockade，ICB）被重新激活。目前，主要以程序性死亡受體（programmed cell death，PD）-1及其配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）為靶點的免疫檢查點抑制劑在ICB過程中發揮作用［6］。ICB已成為研究的熱點，ICB治療中最為人所知的靶分子是PD-1/PD-L1。由于大部分鼻咽癌患者呈EB病毒（epstein-barr virus，EBV）陽性，腫瘤突變負荷較高，PD-L1呈高表達，并且癌巢周圍存在大量浸潤性T淋巴細胞。PD-1抗體能在鼻咽癌治療中發揮重要作用［7］。本文綜述了近年來已完成和正在進行的以PD-1為靶點的免疫抑制劑單抗的臨床試驗，特別是Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗結果，并展望未來可能的作用靶點，為聯合用藥提供策略。

1 免疫檢查點與鼻咽癌

PD-1是在腫瘤浸潤淋巴細胞［如調節性T細胞（Tregs）、自然殺傷（NK）細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞］表面表達的共刺激分子，屬于CD28家族，與配體PD-L1和PD-L2相互結合后發揮作用。抗原提呈細胞和腫瘤細胞均可表達大量的PD-L1，其與PD-1結合后會抑制T細胞生成。PD-1結合PD-L1抑制免疫反應的主要機制為抑制效應性T細胞和Tregs內的信號傳導，影響T細胞的存活、增殖和細胞因子的產生［8］。T細胞長期暴露于腫瘤抗原可導致其表面PD-1的表達水平升高，加快T細胞耗竭，促進腫瘤進展［9］。有研究發現，PD-L1缺乏會導致多個免疫應答相關基因的表達受損。通過基因或藥物調節PD-L1乙酰化可以阻斷其核易位，重新編程免疫應答相關基因的表達，從而增強對PD-1阻斷的抗腫瘤反應［10］。近幾年來，PD-1抑制劑單抗相繼獲批用于轉移性黑色素瘤［11］、肺癌［12-13］、胃癌［14］等腫瘤的治療，臨床治療效果較好。

目前，PD-1/PD-L1是鼻咽癌免疫治療最常用的免疫檢查點。PD-L1表達于50%～80%的鼻咽癌組織和動物模型，在具有侵襲性且富含T細胞的鼻咽癌中高表達［15-16］。一項有關PD-L1在EBV陽性的鼻咽癌中的調控機制的研究顯示，干擾素（IFN）-γ、IFN-β和EB病毒潛伏膜蛋白1（LMP1）可誘導細胞PD-L1表達，LMP1可通過激活信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）、激活蛋白（AP）-1和核因子（NF）-κB通路而誘導PD-L1表達［17］。此外，PD-1抑制劑單抗（如納武利尤單抗）可通過介導腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）的表達來增強鼻咽癌中NK細胞的細胞毒性作用，從而達到抗腫瘤效應。

2 已完成的PD-1抑制劑單抗治療鼻咽癌的臨床試驗

隨著各項PD-1免疫抑制劑的臨床試驗結果的發布，復發或轉移性鼻咽癌（recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma，RM-NPC）患者二線及后期的標準治療方案缺乏的局面逐漸得到扭轉。目前，已經有PD-1抑制劑作為RM-NPC一線治療方案獲得批準（NCT03707509）［18］。免疫檢查點抑制劑主要包括PD-1、PD-L1和CTLA-4單克隆抗體，其中PD-1抑制劑主要有納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、信迪利單抗（Sintilimab）、西米普利單抗（Cemiplimab）和替雷利珠單抗（Tislelizumab），關于PD-L1和CTLA-4單克隆抗體的相關研究較少且效果欠佳，后文不作介紹。

2.1 納武利尤單抗 納武利尤單抗是一種人源化抗PD-1 IgG4抗體，PD-1占位72%，通過釋放IFN-γ和腫瘤壞死因子（TNF）-α發揮功能。在白種人人群中進行的一項Ⅱ期臨床試驗（NCI-9742）是探索納武利尤單抗治療RM-NPC的療效和安全性的試驗，44例患者的客觀緩解率（ORR）為20.5%，中位無進展生存時間（mPFS）為2.76個月，中位總生存期（mOS）為17.08個月，疾病控制率（DCR）為54.5%，22%的患者出現3/4級治療相關不良事件（TRAEs），1例出現繼發于肺結核的治療相關死亡；另外，此項研究還基于腫瘤組織和血漿探索了PD-L1、人類白細胞抗原（HLA）-A、HLA-B和EBV DNA等生物標志物變化，發現HLA-A或HLA-B表達缺失或均缺失的患者PFS得到明顯改善，PD-L1表達陽性的患者有更高的ORR［19］。2019年首個探索納武利尤單抗在中國人群中安全性及藥代動力學的試驗證實，納武利尤單抗的耐受性較好，安全性和藥代動力學與白種人人群中的研究（NCI-9742）結果基本一致［20］。

在CheckMate 141（NCT02105636）的探索性分析中，患者被分為接受納武利尤單抗治療組（240例）和接受甲氨蝶呤、紫杉醇或西妥昔單抗的標準治療組（121例），與標準治療組相比，前15周內納武利尤單抗治療組患者的應答率增高、不良反應發生率降低［21］；2年隨訪顯示，納武利尤單抗治療組mOS為7.7個月，長于標準治療組的5.1個月，而納武利尤單抗治療組2年生存率是標準治療組的近3倍（16.9%vs.6%）［22］。基于CheckMate 141的研究結果，納武利尤單抗于2019年正式獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，成為我國首個用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現疾病進展、腫瘤PD-L1表達陽性（表達PD-L1的腫瘤細胞>1%）的頭頸部鱗癌患者的免疫抑制劑。

2.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種針對PD-1的免疫抑制劑，PD-1占位＞95%，其主要通過釋放白細胞介素（IL）-2、IL-6、IL-7、IFN-γ和TNF-α來發揮作用。KEYNOTE-028是一項在27例PD-L1表達陽性的RM-NPC患者中進行的Ⅰ期臨床試驗，mOS為16.5個月，TRAEs發生率為29.6%［23］。另一項Ⅰ期KEYNOTE-012研究［24-25］中，60例PD-L1陽性的RM-NPC患者接受帕博利珠單抗單藥治療的ORR為18.2%，TRAEs發生率為17%，初步證實帕博利珠單抗單藥治療具有較好的安全性和抗腫瘤活性。在KEYNOTE-040研究［26］中，帕博利珠單抗治療組（247例）與標準化療（鉑類+氟尿嘧啶）組（248例）的5年疾病無進展生存（PFS）率差異無統計學意義（2.1%vs.2.3%），但帕博利珠單抗治療組累積總生存（OS）率明顯增高（8.4%vs.6.9%），TRAEs發生率也大幅度降低（33%vs.85%）。在KEYNOTE-048研究［27］中，對比EXTREME方案治療（西妥單抗+鉑類+氟尿嘧啶）組（278例），帕博利珠單抗治療組（301例）中PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥1分（4年OS率：16.7%vs.5.9%）和PD-L1 CPS≥20分（4年OS率：21.6%vs.8.0%）的患者療效較好，帕博利珠單抗聯合化療（鉑類+氟尿嘧啶）組（281例）中PD-L1 CPS≥1分（4年OS率：21.8%vs.4.1%）或PD-L1 CPS≥20分（4年OS率：28.6%vs.8.0%）患者亦獲得較好的療效；帕博利珠單抗治療的4年OS率是EXTREME方案治療組的2.3倍（15.4%vs.6.6%），帕博利珠單抗聯合化療的4年OS率是EXTREME方案治療組的4.3倍（19.4%vs.4.5%）。因此，無論PD-L1 CPS高低，鼻咽癌患者均能在帕博利珠單抗治療中獲益，且PD-L1 CPS與患者OS受益程度呈正相關。基于KEYNOTE-048的4年隨訪結果，美國、歐盟和日本的藥品監督管理局已經批準帕博利珠單抗聯合化療作為PD-L1表達陽性的復發或轉移的頭頸部腫瘤患者一線治療方案。

2.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗是針對PD-1的免疫抑制劑，PD-1占位＞95%，主要通過釋放INF-γ發揮作用。目前，已獲批的卡瑞利珠單抗治療適用于包括經典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝細胞癌、非鱗狀非小細胞肺癌及食管鱗癌的一線治療以及RM-NPC的三線治療。在NCT02721589臨床試驗中，93例RM-NPC患者接受卡瑞利珠單抗單藥治療，ORR為34%，DCR為59%；在NCT03121716試驗中23例RM-NPC患者接受卡瑞利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑治療，ORR為91%，DCR達到100%；卡瑞利珠單抗無論是單藥還是聯合化療治療RM-NPC，所出現的TRAEs均在可控范圍內，而且卡瑞利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑較單藥治療有更好的抗腫瘤活性［28］。在一項瑞利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑作為RM-NPC的一線治療的Ⅲ期臨床研究CAPTAIN-1ST（NCT03707509）中，對比卡瑞利珠單抗聯合安慰劑組（129例），卡瑞利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑組（134例）能有效延長患者mPFS（10.8個月vs.6.9個月），提高患者ORR（88.1%vs.80.6%），而2組TRAEs發生率（93%vs.90%）差異無統計學意義［18］。基于以上研究結果，2021年4月，NMPA批準卡瑞利珠單抗聯合順鉑和吉西他濱用于RM-NPC患者的一線治療，這是全球首個獲批的RM-NPC一線免疫治療方案。

2.4 特瑞普利單抗 特瑞普利單抗是重組人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體，通過釋放IFN-γ、TNF-α發揮作用。該單抗于2018年由NMPA批準上市，用于治療既往接受標準治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤；于2021年5月獲批用于治療含鉑化療失敗（包括新輔助和輔助化療12個月內腫瘤仍有進展）的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。在一項多中心、開放標簽、Ⅱ期臨床試驗POLARIS-02（NCT02915432）中，特瑞普利單藥治療（190例）RMNPC患者ORR為20.5%，中位緩解持續時間（DOR）達到12.8個月，DCR為40.0%，mOS達到17.4個月，mPFS為1.9個月［29］。這提示特瑞普利單抗用于二線及二線以上治療療效穩定。在國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的免疫治療聯合標準化療（吉西他濱+順鉑）一線治療RM-NPC的Ⅲ期臨床研究（JUPITER-02/NCT03581786）中，特瑞普利單抗聯合化療組（146例）較安慰劑聯合化療組（143例）mPFS延長3.7個月（11.7個月vs.8.0個月），2年累積總生存率（77.8%vs.63.3%）、ORR（77.4%vs.66.4%）均有顯著改善［30］。特瑞普利單抗于2020年12月被納入中國國家醫保目錄。特瑞普利單抗于2021年2月獲得NMPA批準，成為全球首個獲批的用于治療既往接受過二線及以上系統治療后失敗的RM-NPC的抗PD-1單抗藥物。

3 正在進行的免疫抑制劑治療鼻咽癌的臨床試驗

目前，鼻咽癌的PD-1抑制劑單抗單藥治療在Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗中安全性較好，不良反應亦可控。近年來也在不斷進行新的PD-1抑制劑單抗的開發。一項關于信迪利單抗（PD-1抑制劑單抗）在局部進展期鼻咽癌放化療中的療效和安全性研究已進入了Ⅲ期試驗（NCT03700476），在前期研究中，PD-1抑制劑單抗聯合放療展現了較單藥治療和單獨化療更好的療效。為了探索出療效更高的聯合治療方案，一項評估PD-1抑制劑單抗聯合靶向治療（西妥昔單抗）療效的試驗（NCT03082534）正在進行；免疫檢查點抑制劑聯合其他免疫治療方法（納武利尤單抗）治療鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗NCT03097939）也在進行中；半乳凝集素-3抑制劑（GR-MD-02）可以增強腫瘤免疫療法的治療效果，臨床試驗NCT02575404將其與帕博利珠單抗聯合用于治療頭頸部鱗癌患者；CTLA-4抑制劑單抗IBI310聯合信迪利單抗治療既往接受過抗-PD-1/PD-L1治療后仍發生疾病進展的RM-NPC的Ⅱ期研究也正在招募患者。

4 展望

PD-1抑制劑單抗無論單藥還是聯合化療都展現了良好的安全性；PD-1抑制劑單抗單藥和聯合化療治療患者的OS、ORR以及PFS較標準治療方案治療者均有更多的獲益。目前，免疫治療已經開始廣泛應用于臨床，但仍然存在如下幾個問題：第一，免疫單藥治療的療效相對較低，需要聯合靶向治療/放療/化療進行；第二，如何篩選出免疫治療優勢人群，在PD-L1表達、腫瘤突變負荷和腫瘤細胞陽性評分等已有的可作為有效的評估指標的生物標志物外，還需要探索更多生物標志物；第三，免疫治療的療效評估方法仍有待完善。隨著精準醫學的快速發展，未來有望根據患者不同的臨床分期和免疫狀態給予精準治療方案，使患者獲得更好的臨床效果。