帕金森病患者血清ESM-1、ET-1表達與認知功能的關系

李敏，黎玉環，羅潔，張俊杰，鄭永強

帕金森病是一種多因素神經退行性疾病，主要是由于多巴胺能黑質紋狀體系統受損導致運動活動惡化，該病隨著年齡的增長發病率不斷上升[1-2]。認知障礙是帕金森病患者最常見、最重要的非運動癥狀，研究顯示，帕金森病患者在注意力及記憶力等認知領域下降速度明顯快于同年齡層的無帕金森病者[3]。部分帕金森病患者在初診時已出現輕度認知障礙，隨著疾病的不斷進展可發展為癡呆，對患者的生活質量造成嚴重影響[4]。內皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一種內源性血管收縮肽，通過內皮素受體A或B發揮作用，ET-1高表達與認知功能減退有關[5]。內皮細胞特異性分子-1(endothelial cell specific molecule-1，ESM-1)具有廣泛的生物學活性，在炎性疾病及內皮依賴性病理障礙中發揮作用，被認為是內皮細胞激活的新標志物，其水平與阿爾茨海默病的生理病理過程有關[6]。現分析帕金森病患者血清ESM-1、ET-1水平及其與認知功能障礙的相關性，旨在為臨床治療提供相關支持，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年3月湖北省宜昌市第二人民醫院/三峽大學第二人民醫院神經內科診治的帕金森病患者103例作為帕金森組，男57例，女46例，年齡62～81(71.08±7.25)歲；病程(4.78±1.52)年；Hoehn-Yahr分期[7]：Ⅲ期36例，Ⅳ期44例，Ⅴ期23例；帕金森綜合評分量表第3部分(UPDRS Ⅲ)評分18～37(26.90±8.14)分。另選取同期醫院健康體檢者97例為健康對照組，男51例，女46例，年齡60～82(68.94±7.62)歲。2組性別、年齡、受教育年限、體質量指數及高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、家族史占比比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準(20181205)，受試者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 健康對照組與帕金森組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1) 納入標準：①符合“中國帕金森病的診斷標準(2016版)”相關診斷標準[8]；②臨床資料完整；③可配合本次研究。(2)排除標準：①有顱腦外傷史、腦部手術或卒中史者；②合并惡性腫瘤者；③合并自身免疫性疾病者；④合并血液系統疾病者；⑤合并心、肝、腎重要臟器功能障礙者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清ESM-1、ET-1水平檢測：2組受試人員入組時采集空腹肘靜脈血5 ml，低溫(4℃)離心收集上層血清，于-70℃冰箱保存待測。采用ELISA法檢測血清ESM-1、ET-1水平，嚴格按照試劑盒說明書操作，人ESM-1 ELISA試劑盒購自上海蓋寧生物科技有限公司，人ET-1 ELISA試劑盒購自上海遠慕生物科技有限公司。

1.3.2 認知功能檢測：采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)檢測受試者的認知功能。MoCA量表包括8個認知域：語言(3分)、注意(6分)、視空間與執行能力(5分)、命名(3分)、延遲記憶(5分)、抽象思維(2分)、定向力(6分)及瞬時記憶，其中瞬時記憶不計分。總分30分，分值越低表示認知功能越差，≥26分為認知功能正常。

2 結 果

2.1 2組血清ESM-1、ET-1水平比較 帕金森組患者血清ESM-1水平低于健康對照組，ET-1水平高于健康對照組(P<0.01)，見表2。

表2 健康對照組與帕金森組血清ESM-1、ET-1水平比較

2.2 不同Hoehn-Yahr分期帕金森病患者血清ESM-1、ET-1水平比較 Hoehn-Yahr分期Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期帕金森病患者血清ESM-1水平依次降低(P<0.01)，而血清ET-1水平依次升高(P<0.01)，見表3。

表3 不同Hoehn-Yahr分期帕金森病患者血清ESM-1、ET-1水平比較

2.3 2組MoCA評分比較 帕金森組MoCA量表中語言、注意、視空間與執行能力、命名、延遲記憶、抽象思維、定向力及總分均顯著低于健康對照組(P<0.01)，見表4。

表4 健康對照組與帕金森組MoCA評分比較

2.4 血清ESM-1、ET-1水平與認知功能的相關性 Pearson相關分析顯示，帕金森病患者血清ESM-1水平與MoCA總分呈正相關(r=0.416，P<0.001)，血清ET-1水平與MoCA總分呈負相關(r=-0.358，P<0.001)。

2.5 Logistic回歸分析影響帕金森病患者發生認知功能障礙的因素 以是否存在認知功能障礙為因變量，以Hoehn-Yahr分期、UPDRS Ⅲ評分及血清ESM-1、ET-1水平為自變量，Logistic回歸分析顯示，Hoehn-Yahr分期高、UPDRS Ⅲ評分高、血清ET-1水平高均是帕金森病患者認知功能障礙的獨立危險因素(P<0.05)，血清ESM-1高是其獨立保護因素(P<0.01)，見表5。

表5 影響帕金森病患者認知功能障礙的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

帕金森病發生機制復雜，可受到環境、遺傳、炎性反應及氧化應激等因素的影響，但具體機制尚未明確，其主要病理變化是中腦黑質致密部神經元的進行性退化，患者殘存神經細胞的多巴胺合成能力下降[9-10]。隨著人口老齡化，該病發生率不斷增加，患者主要表現出運動障礙，在疾病進展過程中，非運動癥狀如認知障礙、抑郁等加重，嚴重影響患者的生活質量。帕金森病主要影響機體的注意力、執行能力、情景學習、記憶及視覺空間能力，研究表明，25%～30%的患者在疾病發作時即存在認知缺陷，且約50%的患者在發病3～5年內認知能力顯著下降，約75%的患者在確診10年內會發展為癡呆，對患者及家庭帶來極大的傷害[11]。因此，盡早發現并判斷患者病情，實施早期干預，對提高患者生活質量、改善認知功能有重要意義。

ET-1是內皮細胞產生的激素，具有收縮氣管、支氣管，促進血管平滑肌增殖的作用，且是血管內皮損傷的血清標志物[12-13]。血管損傷可導致血小板黏附和聚集性增加，血流速度減緩，從而加重缺氧，導致認知功能下降。研究發現，2型糖尿病伴認知障礙患者血清ET-1水平高于單純糖尿病患者，ET-1可通過影響患者血管內皮功能參與認知障礙的疾病進展[14]。ET-1也可作為神經多肽參與人體行為調節，通過作用于神經細胞、刺激興奮性氨基酸釋放，引發鈣內流導致細胞凋亡，還可通過促進花生四烯酸代謝或加重炎性反應產生大量氧自由基，導致腦損傷加重，研究發現，ET-1表達升高可導致腦白質及腦皮質損傷[15-17]。王雅楠等[18]研究表明，認知正常組、認知障礙組缺血性腦小血管病患者血清ET-1水平高于對照組，認知障礙組患者血清ET-1水平高于認知正常組，血清ET-1水平與患者認知功能障礙獨立相關。本結果顯示，帕金森病患者血清ET-1水平較健康對照組高，Hoehn-Yahr分期Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期患者血清ET-1水平依次升高，且患者血清ET-1水平與MoCA總分呈負相關，ET-1升高是影響帕金森病患者認知功能障礙的獨立危險因素，與王雅楠等[18]研究相似，提示血清ET-1水平與患者認知功能有關，可能是因為ET-1濃度升高，血管受到刺激長時間收縮發生病變，引起血管缺血，導致患者病情加重。

ESM-1是一種可溶性蛋白聚糖，與人類炎性反應、腫瘤等疾病密切相關，可作為評估多種疾病病情程度的生物學標志物[19-20]。ESM-1表達于內皮細胞，其水平與多種惡性腫瘤的腫瘤分期、疾病嚴重程度相關[21-22]。ESM-1可能參與內皮細胞依賴的病理生理過程，內皮細胞可維持血液流動狀態，參與新生血管形成、代謝調節、調節血管張力及物質交換，影響抗血栓形成及內分泌功能[23]。血管內皮功能障礙與認知功能有關，ESM-1在機體病理生理過程中積極參與內皮細胞與白細胞的相互作用，發揮抗炎、保護血管的作用，其可作為血管內皮功能障礙的潛在標志物[24]。任宏[6]研究發現，阿爾茨海默病患者血清ESM-1水平低于對照組，推測ESM-1水平下降導致血管保護、抗炎作用降低，從而導致患者預后較差。本研究中，帕金森病患者血清ESM-1水平低于健康對照組，與任宏[6]研究類似，提示ESM-1水平可能參與帕金森病發生。進一步研究發現，Hoehn-Yahr分期Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期患者血清ESM-1水平依次降低，其水平與患者MoCA總分呈正相關，且血清ESM-1升高是帕金森病患者認知功能障礙的獨立保護因素，提示血清ESM-1水平下降可能引發內皮細胞功能障礙，血管保護功能下降，加劇患者病情進展。

綜上所述，帕金森病患者血清ESM-1表達下降，ET-1表達升高，二者水平均與MoCA量表評分相關，是帕金森病患者認知障礙的獨立危險因素。監測二者水平，可能有助于預測帕金森病患者認知障礙，并且盡早進行對應的治療，對于提高患者生活質量意義重大。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李敏：研究構思，實施研究過程，論文撰寫；黎玉環、羅潔、張俊杰：數據獲取，統計分析，論文修改；鄭永強：課題設計，論文終審和指導