非酒精性脂肪性肝病肝纖維化與甲狀腺激素的研究進展

率琪，丁永年

（新疆醫科大學 第二附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830054）

0 引言

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以原發性肝細胞發生脂肪變性為主要特點的一類疾病，并除外因過度飲酒、遺傳疾病、藥物等因素導致繼發性肝細胞發生脂肪變性的情況，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變和肝小葉炎癥為特征的臨床病理綜合征[1]。目前，NAFLD是全國乃至世界最常見的慢性肝病，估計全世界的患病率為25%[2]。因此，短期內NAFLD將成為肝硬化、失代償性肝病或肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的最常見原因之一，從而成為肝移植的最重要指征[3]。在世界范圍內，越來越多的人患有NAFLD或有發展中的危險。NAFLD包括單純性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、非酒精性脂肪性肝硬化和HCC，其中非酒精性脂肪性肝炎是肝臟炎癥的慢性狀態，這種狀態可使肝星狀細胞轉化為成纖維細胞，而成纖維細胞可產生細胞外基質，導致肝纖維化，經進一步發展可表現為終末期肝病，例如肝硬化、肝細胞癌。所以，肝纖維化也被認為是患有非酒精性脂肪性肝病患者評估預后的最重要預測指標之一[4]。眾所周知，NAFLD的發生和發展通常發生在葡萄糖和脂質代謝的嚴重紊亂和能量穩態失調的情況下。而甲狀腺激素是能量穩態的關鍵調節劑，對脂質和葡萄糖代謝[5]有顯著的直接作用。雖然在過去十年中對于非酒精性脂肪性肝病與甲狀腺激素的相關性在不斷探索，但對非酒精性脂肪性肝病肝纖維化嚴重程度與甲狀腺激素的相關研究鮮有報道，故本文主要從以下方面探討非酒精性脂肪性肝病肝纖維化與甲狀腺激素的關系。

1 發病機制

1.1 非酒精性脂肪性肝病的發病機制

目前研究表明，非酒精性脂肪性肝病的發病機制眾多，但目前最廣為接受的理論為“多重打擊學說”。第一重打擊主要為合并代謝性疾病的胰島素抵抗，從而引起肝細胞內有過量的脂質堆積；第二重打擊為存在過量脂質堆積的肝細胞發生氧化應激反應和過氧化反應，導致線粒體功能失調、炎癥因子產生、肝星狀細胞激活，從而產生肝細胞的炎癥、壞死，進一步加重疾病的進展。

1.2 肝纖維化的發病機制

肝纖維化是大多數的慢性肝臟疾病進展過程中的病理改變，主要病理改變機制為肝臟組織內的細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）過度增生與積累，從而導致肝臟組織結構發生異常改變的過程，因此，會進一步影響肝臟正常發揮其生理代謝功能。究其根本，也就是說，在慢性肝臟疾病發展過程中，如肝臟組織發生損傷，發生的一種過度修復的可逆性改變。

2 非酒精性脂肪性肝病及肝纖維化的流行病學

流行病學研究表明，隨著人們生活水平的提高、飲食結構、生活方式等因素的改變，NAFLD已成為發達國家和地區慢性肝病的發生和肝臟酶學異常的首要原因。一項納入全球多地區人群的薈萃分析[6]顯示NAFLD在全球的患病率約為25.24%，發病率約為30～1000/10萬。我國的相關研究[7]顯示NAFLD患病率約為20.09%。一項預測性研究[8]指出從2015～2030年的15年間，美國的NAFLD患病人數將從8310萬例增加到1.09億例，預計2030年成年人NAFLD患病率可達33.5%，而NASH病例將從1652萬例增加到2700萬例，增加約63%。據了解，NAFLD并不是一種良性及靜止的病變，它可發展為不可逆的肝損害，其中肝纖維化的發生率約高達25%，約1.5%～8.0%患者可進展為肝硬化[9]。

3 國內外研究現況

眾所周知，NAFLD的發生和發展通常發生在葡萄糖和脂質代謝的嚴重紊亂和能量穩態失調的情況下，而甲狀腺激素是能量穩態的關鍵調節劑，對脂質和葡萄糖的代謝有顯著的直接作用。

最近的研究表明亞臨床和臨床甲狀腺功能減退與非酒精性脂肪性肝病的發生發展相關。大多數研究表明非酒精性脂肪性肝病患者中游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平被抑制，而促甲狀腺激素（TSH）水平被升高[10-11]。同時，有相關研究表明[12]，甲狀腺激素對組織-器官的發育、生長、分化和代謝至關重要，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的小鼠模型實驗中，使用三碘甲狀腺原氨酸（T3）可以降低肝臟甘油三酯含量，從而抑制肝臟炎癥，減輕損傷。這些研究表明甲狀腺激素可能是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病情發生、發展的一個重要調節因素。

3.1 甲狀腺激素與脂質代謝的相關研究

研究表明，生理狀態下，甲狀腺激素對脂肪的合成和分解都有調節作用，促進分解的作用比促進合成的作用明顯，例如，甲狀腺功能亢進時，過量的甲狀腺激素促進脂肪分解的作用更明顯。與此同時，甲狀腺激素對膽固醇的合成與清除也表現為雙向調節作用，也就是說，促進膽固醇清除的作用更明顯于合成作用。所以，一方面，甲狀腺激素可以促進膽固醇的合成；另一方面，由于增加對低密度脂蛋白（LDL）受體的利用，使更多的膽固醇從血中清除，從而使血清膽固醇的水平降低。

因此，當甲狀腺激素調節紊亂時，可導致機體糖、脂代謝發生異常，從而引起機體代謝障礙，最終導致各器官組織功能失調。研究發現[13-14]，當促甲狀腺激素處于正常范圍內時，甲狀腺激素與膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白呈線性正相關，而與低密度脂蛋白呈線性負相關。據研究證實，甲狀腺激素處于異常狀態時可促使非酒精性脂肪性肝病、高脂血癥等代謝性疾病的發生、發展[15]。

3.2 非酒精性脂肪性肝病與甲狀腺激素的相關研究

根據一例對納入了25754例病例的5項研究進行Meta分析研究，表明患有非酒精性脂肪性肝病的人群中，TSH水平明顯高于非酒精性脂肪性肝病人群,并且發現，無論甲狀腺功能是否處于正常狀態還是不同年齡階段，TSH水平升高都與非酒精性脂肪性肝病的患病風險相關[16]。根據近期一項基于2452名受試者進行的橫斷面研究中表明，在TSH大于正常高限值的受試者中，NAFLD和肝纖維化的患病率顯著增高。研究具體表明，TSH大于正常高限值的受試者中，NAFLD風險增加1.5倍，而肝纖維化風險分別增加1.8～2.3倍，并與MetS的存在無關[17]。另一項臨床研究[18]指出，在甲狀腺功能減退的患者中發現其血脂水平明顯高于健康對照組，而非酒精性脂肪性肝病的患病率也明顯高于健康對照組。根據目前研究可明確，非酒精性脂肪性肝病的發生與甲狀腺激素的調節具有一定的相關性。

3.3 非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的嚴重程度與甲狀腺激素的關系

最近的研究表明亞臨床和臨床甲狀腺功能減退與非酒精性脂肪肝性肝病的發生發展相關。大多數研究表明非酒精性脂肪性肝病患者中游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平被抑制，而促甲狀腺激素(TSH)水平被升高。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者中，非酒精性脂肪性肝病肝纖維化程度與三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平的呈負相關[10-11]。此外，肝硬化患者中的游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺激素（FT4）水平顯著降低，肝纖維化程度與游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平及游離甲狀腺激素（FT4）水平[19]呈負相關。最近一項針對9419名參與者的大型人群、前瞻性隊列研究證實了非酒精性脂肪性肝病肝纖維化程度與甲狀腺激素的相關性，并進一步發現甲狀腺激素可能是影響非酒精性脂肪性肝病的發生發展的因素之一[20]。

另一項涉及韓國425名被活檢的NAFLD受試者的橫斷面研究證實，亞臨床甲狀腺功能減退是非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的獨立預測因子。特別來說，甲狀腺功能減退的受試者中，患有非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的比例較高，所以，此研究進一步提出了甲狀腺功能減退的嚴重程度與非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的程度之間的聯系。在甲狀腺功能減退的受試者中，亞臨床甲狀腺功能減退患者比甲狀腺功能減退的患者患有非酒精性脂肪性肝炎及晚期肝纖維化的比例較高[21-23]。

然而，這些早期的研究，大多數研究基于甲狀腺激素與非酒精性脂肪性肝病的發生、發展，并沒有實質性地評估甲狀腺激素（TH）與非酒精性脂肪性肝病肝纖維化嚴重程度兩者之間的關系，這可能與肝纖維化的復雜診斷相關，也就是說，對于肝纖維化的嚴重程度診斷，主要依賴于肝組織活檢，而活檢屬于有創操作，患者接受程度較低，故研究開展情況不佳。但目前研究表明，肝纖維化程度可預測肝臟疾病的預后和總死亡率[24-25]。所以迫切地需要在以上研究的背景下，明確甲狀腺激素是否能成為非酒精性脂肪性肝病肝纖維化嚴重程度的預測因素。

4 結論

非酒精性脂肪性肝病的發病率逐年升高，而非酒精性脂肪性肝病并不是禁止性病變，其可發展為非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝纖維化，甚至發展為肝硬化及肝細胞癌；同時，非酒精性脂肪性肝病發展為肝纖維化的發生率高達25%，但目前對肝纖維化的診斷具有一定的缺陷。近年研究表明非酒精性脂肪性肝病的發生、發展與甲狀腺激素的作用機制相關，故本研究從發病機制、流行病學、兩者的關系及國內外研究現狀出發，研究非酒精性脂肪性肝纖維化程度與甲狀腺激素的關系，旨在對非酒精性脂肪性肝病導致的肝纖維化的篩查提供新思路，盡早對肝纖維化進行診斷及早期干預，從而延緩可逆的肝纖維化進展為不可逆得肝硬化或肝細胞癌，提高患者的生存質量。