東莞地區(qū)腦梗死患者CYP2C19相關(guān)基因多態(tài)性分布研究

王 婭，劉 彬，劉璐璐，張中興

（1. 東莞臺(tái)心醫(yī)院，廣東 東莞 523800 ；2. 東莞友華醫(yī)院內(nèi)科，廣東 東莞 523411）

近年來，我國腦卒中發(fā)病率逐年升高[1]。腦梗死是最常見的腦卒中類型，最新數(shù)據(jù)顯示，其占腦卒中的69.6% ～70.8%[2-3]。氯吡格雷是治療腦梗死的基石性藥物[4]，但部分接受氯吡格雷治療的患者仍會(huì)復(fù)發(fā)缺血事件。大量研究顯示，CYP2C19、ABCBl、PONl、P2Y1等基因多態(tài)性是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的重要因素[5-7]。研究[8]顯示，CYP2C19 基因多態(tài)性與種族、地域相關(guān)性最大。本研究以腦梗死患者為對(duì)象，探討東莞地區(qū)腦梗死患者CYP2C19 相關(guān)基因多態(tài)性分布。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇2020 年9 月至2022 年1 月東莞臺(tái)心醫(yī)院收治的腦梗死患者348 例作為研究對(duì)象，所有患者均為東莞籍貫，男235 例，女113 例，年齡15 ～90 歲，平均61.48 歲；NIHSS 評(píng)分8 ～13 分，平均11.21 分。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性起病；臨床資料完整；影像學(xué)檢查提示責(zé)任病灶或癥狀/ 體征持續(xù)24 h 以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并精神異常、血液系統(tǒng)疾病或TIA 者；白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.3×109/L、合并自身免疫系統(tǒng)疾病或器質(zhì)性疾病者；非血管性病因或腦出血患者。

1.2 檢測(cè)方法

用EDTA 抗凝管采集患者的外周靜脈血2 mL，根據(jù)試劑盒說明書要求收集白細(xì)胞標(biāo)本。取試劑室溫下復(fù)溶1 ～3 min，離心15 s 以上，并加入1.5 μL 標(biāo)本離心15 ～20 s。采用雙Z 探針雜交及曲線分析法完成CYP2C19*3、CYP2C19*2、CYP2C19*17 三 個(gè) 位 點(diǎn)等位基因分布的檢測(cè)及解讀。本次研究共檢驗(yàn)*1/*17、*17/*17、*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*3、*2/*2、*3/*3共8 種基因型。四種代謝型的判讀方法為：*1/*17、*17/*17 為超快代謝型；*1/*1 為快代謝型；*1/*2、*1/*3 為中間代謝型；*2/*3、*2/*2、*3/*3 為慢代謝型。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，采用n（%）表示，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，采用±s表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CYP2C19 基因型分布

采用以熒光原位雜交技術(shù)為基礎(chǔ)的多通道熒光定量分析儀檢測(cè)東莞腦梗死患者CYP2C19 基因型。本研究348 例患者中，CYP2C19 基因型由多到少分布為：*1/*1、*1/*2、*2/*2、*1/*3、*2/*3、*1/*17、*3/*3、*17/*17 ；基因代謝型由多到少分布為中間代謝型、快代謝型、慢代謝型、超快代謝型。詳見表1。

2.2 CYP2C19 等位基因和代謝型在不同性別中的頻率分布

將348 例患者基因型和代謝型按性別進(jìn)行分組比較，各基因型、代謝型在不同性別中的比例，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 CYP2C19 等位基因和代謝型在不同年齡段人群中的頻率分布

將348 例患者基因型和代謝型依照年齡進(jìn)行分組比較，＜45 歲人群和≥45 歲人群CYP2C19 各基因型和代謝型分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。見表1。

表1 東莞地區(qū)腦梗死患者CYP2C19 相關(guān)基因多態(tài)性分布

2.4 與廣東其他地區(qū)以及新疆地區(qū)人群CYP2C19基因代謝型分布的比較

在CYP2C19 基因代謝型分布方面，東莞與廣州、佛山、河源、新疆等統(tǒng)計(jì)結(jié)果無顯著性差異（P＞0.05），與汕頭有一定差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 與廣東其他地區(qū)以及新疆地區(qū)人群CYP2C19 基因代謝型分布的比較

3 討論

根據(jù)藥物代謝速度的快慢，CYP2C19 被分為4 種代謝表型，包括超快代謝型、快代謝性型、中間代謝型和慢代謝型[14]。CYP2C19 基因突變可導(dǎo)致酶活性的缺失，影響氯吡格雷的代謝過程，出現(xiàn)不同程度的血小板抵抗現(xiàn)象，進(jìn)而進(jìn)一步引發(fā)心腦血管事件。研究[15]顯示，CYP2C19 慢代謝者發(fā)生主要不良心血管事件的比例顯著高于快代謝者。東莞處于沿海地帶，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)，隨著外來人員的不斷涌入，導(dǎo)致遺傳群體遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。本研究針對(duì)東莞地區(qū)腦梗死患者CYP2C19 基因多態(tài)性和代謝表型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究，結(jié)果顯示：東莞地區(qū)腦梗死患者CYP2C19 基因分布以*1/*1（40.23%）為主，其次為*1/*2（39.94%）、*2/*2（10.63%）。代謝型以中間代謝和快代謝為主，占比分別為45.40%和40.23%，慢代謝型、超快代謝型占比分別為13.79%、0.57%，說明在東莞地區(qū)有接近60% 的急性腦梗死患者存在不同程度的氯吡格雷抵抗。與超快代謝型和快代謝型相比，慢代謝型和中間代謝型的患者對(duì)氯吡格雷的敏感性下降，活性代謝物生成減少，抗血小板效果不佳且發(fā)生繼發(fā)性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增高，尤其是慢代謝的患者，美國FDA 建議慢代謝患者應(yīng)更換替格瑞洛等藥物或調(diào)整治療策略。該研究同時(shí)將研究人群分別按性別、年齡進(jìn)行分組比較。結(jié)果提示不同性別的患者CYP2C19 基因多態(tài)性和代謝型分布差異不明顯（P＞0.05），不同年齡段患者CYP2C19基因多態(tài)性和代謝型分布差異明顯（P＜0.05），尤其是在＜45 歲人群中，慢代謝型和中間代謝型已超過60%，與≥45 歲人群存在一定差異，但這是其他相關(guān)研究中未發(fā)現(xiàn)的，需要更大樣本量的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究還將相關(guān)數(shù)據(jù)與廣東其他城市以及新疆進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果提示：除汕頭外，CYP2C19 基因多態(tài)性在東莞地區(qū)的分布與廣州、佛山、新疆等其他地區(qū)無明顯差異（P＞0.05）。而與汕頭的分布情況有顯著差異（P＜0.05），可能與汕頭研究總體樣本量較少有關(guān)。在查閱資料的過程中，我們發(fā)現(xiàn)早期大多數(shù)研究未涉及*17 這個(gè)位點(diǎn)，*17 的突變檢測(cè)，主要用于判斷個(gè)體是否為超快代謝型，超快代謝型患者使用氯吡格雷的效果好，但更容易引起不良反應(yīng)，因此也是有很大的檢測(cè)意義和臨床價(jià)值的。

本研究是關(guān)于東莞地區(qū)348 例腦梗死患者CYP2C19基因多態(tài)性分布的研究，結(jié)果提示東莞地區(qū)腦梗死患者CYP2C19 基因多態(tài)性以*1/*1、*1/*2 為主，中間代謝型和慢代謝型占比接近60%，說明東莞地區(qū)腦梗死患者CYP2C19 代謝功能基因缺失情況占比較大，應(yīng)加強(qiáng)患者臨床用藥前基因檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。