肥胖伴2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路術后細胞因子和脂肪因子的變化

孫衛民，李淑蘭，謝建軍，李 琳

（1. 河北省三河燕郊福合第一醫院內科，河北 三河 065201 ；2. 火箭軍特色醫學中心內分泌科，北京 100086）

肥胖是一項全球性的健康問題，已成為引起過早死亡的主要風險因素之一。肥胖患者有發生代謝綜合征和2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM) 以及相關心血管并發癥的風險。肥胖狀態也與糖脂代謝、胰島素信號、脂肪組織發育和炎癥反應有關。研究發現，脂肪組織持續存在的低水平炎癥可加重胰島素抵抗，同時，肥胖患者的免疫狀況也發生了改變，并與感染的發生和嚴重程度有關[1]。臨床上，采用Roux-en-Y 胃旁路(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB) 手術可以改善2 型糖尿病患者的胰島素抵抗，調節血糖、血脂等指標或逆轉肥胖相關的代謝水平，使肥胖和T2DM 患者體內多種細胞因子、脂肪因子和趨化因子的水平發生改變[2]。細胞因子和脂肪因子對代謝調節和炎癥反應有重要作用，其潛在機制尚不清楚。本研究旨在觀察肥胖伴2 型糖尿病患者基線、RYGB 術后細胞因子和脂肪因子水平的變化。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究是一項回顧性病例對照研究，納入2008 年1月至2019 年7 月期間到本醫學中心就診的肥胖伴T2DM患者56 例。根據是否行RYGB 術治療，分為試驗組26例和對照組30 例。DM 的診斷基于1999 年世界衛生組織的診斷標準[3]。肥胖的診斷標準：BMI ＞28kg/m2。RYGB 要求BMI ＞32.5 kg/m2。

1.2 研究方法

對照組給予糖尿病基礎治療。包括糖尿病飲食、運動、口服降糖藥或注射胰島素調整血糖。試驗組除了給予糖尿病基礎治療外，同時接受RYGB 術。評估兩組患者基線時和術后6 個月的人口學與臨床數據資料。包括年齡、性別、身高、體重、體重指數、DM 病程、吸煙史。實驗室檢測項目包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、血漿膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清肌酐。通過內源性Ccr 計算估算的腎小球濾過率（eGFR）。血清中細胞因子及炎癥因子檢測項目：包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素2（IL-2）、白細胞介素18（IL-18）、脂聯素（adiponectin）。均由北京藍博實驗室按照標準進行檢測。術后6 個月對糖脂指標及血清中細胞因子及炎癥因子進行復測。

1.3 統計學方法

使用SPSS20.0 統計軟件進行數據分析。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗數據的正態性，正態分布的計量資料以均數± 標準差（±s）表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）表示，兩組間均數比較采用非參數檢驗（U 檢驗）。計數資料以率表示，采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線及術后6 個月臨床資料比較

試驗組和對照組的年齡、BMI、體重、基線空腹血糖、糖化血紅蛋白、血漿膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、eGFR 等相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后6 個月復診時，試驗組的BMI、體重均明顯低于對照組，兩組的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血漿膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇相比，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基線及術后6 個月的臨床資料比較

2.2 兩組基線及術后6 個月細胞因子及炎癥因子的比較

兩 組 基 線 時 的TNF-α、IL-6、IL-2、IL-18、adiponectin 相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后6 個月，試驗組TNF-α、IL-6、IL-2、IL-18 的水平顯著低于對照組，adiponectin 水平顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組基線及術后6 個月細胞因子及炎癥因子的比較（± s）

表2 兩組基線及術后6 個月細胞因子及炎癥因子的比較（± s）

注：* 與對照組相比，P ＜0.05。

變量 試驗組（基線） 試驗組（術后6 個月） 對照組（基線） 對照組（術后6 個月）TNF-α(pg/mL) 5.61±0.72 4.31±0.65* 5.38±0.69 5.29±0.57 IL-6(pg/mL) 2.63±0.51 2.15±0.72* 2.52±0.58 2.31±0.67 IL-2(pg/mL) 12.56±0.53 10.62±0.66* 12.35±0.49 12.16±0.76 IL-18(pg/mL) 126.71±20.52 102.58±21.13* 125.67±21.25 122.35±22.13 adiponectin(μg/mL) 4.61±0.83 7.65±0.67* 4.36±0.78 4.65±0.69

3 討論

RYGB 術可減輕體重，使T2DM 患者在不使用降糖藥物的情況下，長期保持正常的糖脂代謝狀態[4]。然而，與體重減輕和血糖改善相關的調節機制仍不明確。RYGB 術后個體主動活動量與進食攝入減少，代謝率與能量消耗增加。在RYGB 手術之后，除了改善體重及糖脂代謝外，還觀察到了血清細胞因子及炎癥因子水平的變化[5]。在本研究中，肥胖伴T2DM 患者RYGB 術前基線的糖脂代謝指標均無顯著差異（P＜0.05）。術后6 個月復診時，接受RYGB 治療的肥胖伴T2DM 患者BMI、體重明顯降低，糖脂代謝指標顯著改善，表明RYGB 治療對糾正肥胖伴T2DM 患者的糖脂代謝紊亂有顯著的效果。

研究發現，脂肪組織可以產生和分泌多種促炎細胞因子，在調節免疫功能中的重要性受到廣泛關注。脂肪細胞除了釋放脂肪因子外，還可以分泌TNF-α 和IL-6。肥胖患者體內的TNF-α 水平升高可能與慢性炎癥狀態有關[6]。IL-6 被認為是一種促炎細胞因子，在代謝調節中發揮重要作用。持續高水平的IL-6 和胰島素抵抗之間存在相關性，也與不同脂肪細胞的表型及免疫細胞分泌功能有關[7]。但IL-6 的作用仍存在爭議。在RYGB 術后，試驗組TNF-α 和IL-6 的表達水平均顯著降低，可能影響慢性炎癥狀態及胰島素抵抗。

IL-2 是一種對T 細胞增殖和效應反應具有重要作用的自分泌生長因子，是維持自身免疫耐受的重要調節因子。來自T2DM 個體的外周血單個核細胞產生的IL-2顯著減少，IL-2 也是T 細胞有絲分裂原植物血凝素刺激時增殖的替代標記物。通過熱量限制可以降低IL-2 的循環水平。在肥胖和T2DM 患者中觀察到的植物血凝素刺激后IL-2 的產生減少，表明糖尿病進一步損傷了T細胞反應和增殖能力[8-9]。本研究發現，在RYGB 術后，T2DM 患者血清中IL-2 的水平升高，表明RYGB 后代謝控制的改善也影響外周血單個核細胞產生IL-2 的能力。

IL-18 由脂肪組織、骨骼肌、胰腺、大腦和內皮細胞等多種組織產生。在肥胖和T2DM 患者中，IL-18 水平升高，并與胰島素抵抗和代謝綜合征相關。但IL-18的持續增加最終會導致IL-18 受體表達的下降。IL-18也具有抗肥胖作用，給予IL-18 治療的小鼠體重增加明顯降低，而IL-18 基因敲除小鼠模型易于出現肥胖及胰島素抵抗[10-11]。研究發現，IL-18 表達水平在RYGB 術

后降低，考慮與體重減輕有關，從而使腸黏膜IL-18 的基因表達減少。adiponectin 是脂肪細胞分泌的多肽激素，是廣泛公認的多種肥胖相關疾病如代謝綜合征、T2DM、動脈粥樣硬化心血管疾病的生物標志物。肥胖及T2DM患者體內脂聯素的表達水平較低。脂聯素可通過胰島素增敏和抗炎/ 抗動脈粥樣硬化作用直接作用于肝臟、骨骼肌和血管系統[12-13]。RYGB 術后脂聯素水平升高有助于提高胰島素敏感性和改善代謝控制。

總之，我們的研究發現，進行RYGB 治療可顯著改善肥胖伴T2DM 患者的BMI 及糖脂代謝指標，調節其多種細胞因子和脂肪因子的表達水平，這有利于其體內炎癥狀態的改善。RYGB 治療可影響肥胖伴T2DM 患者細胞因子和脂肪因子的表達，對病理生理學的影響需進一步研究明確。