烏司他丁預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者ARDS的效果及其對炎癥因子水平及HNE/PI3平衡的影響

張靜，陳英，蔡慶慧，孫瑞雪

（鄭州市第七人民醫(yī)院CSICU，河南 鄭州 450000）

心臟瓣膜疾病是心臟瓣膜具有解剖或者功能異常引發(fā)的心臟功能損傷，是臨床上最為常見的心臟疾病，當(dāng)前相關(guān)疾病治療方案是外科實(shí)行心臟瓣膜置換術(shù)，但在實(shí)施過程中需要建立體外循環(huán)，因手術(shù)對患者本身以及體外循環(huán)具有一定程度的影響，促使肺部、氣道、胸壁、膈肌等部位受到損害，再加上心臟手術(shù)時間相對較長，侵襲性操作較多，增大了患者術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，其中大多是以肺部感染為主，感染率約在3.0%～14.6%［1］。且心臟瓣膜疾病患者常出現(xiàn)心肺功能不佳癥狀，術(shù)后需要長期的呼吸機(jī)輔助治療，促使心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者成為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的高發(fā)人群。烏司他丁是一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，在臨床上廣泛用于膿毒癥、急性胰腺炎和ARDS 等疾病救治中，其通過對小分子蛋白酶活性抑制，可有效抑制重癥肺部感染擴(kuò)散和疾病的進(jìn)展［2］。鑒于此，本文旨在觀察烏司他丁預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者ARDS 的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鄭州市第七人民醫(yī)院2020 年6 月至2021年11 月期間109 例心臟瓣膜置換術(shù)后出現(xiàn)重度肺感染并存在ARDS 風(fēng)險(xiǎn)的患者作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組54例，男30 例，女24 例；平均年齡（64.03±4.21）歲；平均心臟瓣膜病程（6.01±1.25）年。觀察組55 例，男32 例，女23 例；平均年齡（64.58±4.25）歲；平均心臟瓣膜病程（6.50±1.30）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均確診為心臟瓣膜疾病［3］，肺組織有浸潤性病變，患者及家屬知情并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有感染性心內(nèi)膜炎，近期服用免疫抑制劑或消炎藥物，對本研究藥物過敏者。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組給予常規(guī)治療，瓣膜置換術(shù)結(jié)束后首先用肝素保護(hù)心肌，再用乳酸林格氏液、5%碳酸氫鈉、萬汶注射液和20%甘露醇注射液進(jìn)行開放循環(huán)，常規(guī)用擴(kuò)血管藥物、正性肌力藥物減輕后負(fù)荷程度，同時給予魚精蛋白、多巴胺等維持機(jī)體循環(huán)穩(wěn)態(tài)，常規(guī)抗感染、補(bǔ)液、利尿治療。

觀察組在此基礎(chǔ)上增加烏司他丁治療，烏司他丁（廣沃普性化醫(yī)藥股份有限公司，H20040476），分別在麻醉誘導(dǎo)時和手術(shù)結(jié)束前以15×104u/kg 烏司他丁溶于20 mL 生理鹽水內(nèi)緩慢注入PICC 管內(nèi)，同時以等劑量加入至轉(zhuǎn)流液內(nèi)，術(shù)后4 h 再使用1 次。術(shù)后第1～5 d，以2×105u/kg劑量溶在100 mL 生理鹽水內(nèi)經(jīng)PICC 管輸注，2 次/d。兩組患者均持續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①ARDS 發(fā)生率：觀察并記錄兩組患者在治療過程中發(fā)生ARDS 情況。②生理學(xué)指標(biāo)：治療前后觀察床邊監(jiān)護(hù)儀記錄體溫、平均動脈壓、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2），抽取患者靜脈血，采用全自動血細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)。③炎癥細(xì)胞因子水平：治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、丙二醛（MDA）、肺表面活性蛋白A（SP-A）水平。④中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的比值（HNE/PI3）平衡：治療后1 d、3 d、5 d 采取患者空腹外周血，采用膠乳免疫比濁法檢測HNE/PI3。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后生理學(xué)指標(biāo)比較

治療后兩組體溫、平均動脈壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、PaO2/FiO2高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后生理學(xué)指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者治療前后生理學(xué)指標(biāo)比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa。?與治療前比較，P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較

治療后觀察組hs-CRP、MMP-9、MDA、SP-A均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較（）

表2 兩組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較（）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組患者HNE/PI3 平衡比較

治療后1 d 兩組HNE/PI3 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 d、5 d HNE/PI3 值均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者HNE/PI3 平衡比較（）

表3 兩組患者HNE/PI3 平衡比較（）

2.4 兩組患者ARDS 發(fā)生率比較

對照組發(fā)生ARDS 15 例，發(fā)生率為27.78%；觀察組發(fā)生ARDS 6 例，發(fā)生率為10.91%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.576,P=0.032）。

3 討論

在體外循環(huán)下進(jìn)行心臟瓣膜置換術(shù)會存在多器官缺血再灌注損傷現(xiàn)象，血液在非內(nèi)皮管道內(nèi)流動時會造成血液有形細(xì)胞破壞和補(bǔ)體激活，繼而造成炎癥介質(zhì)活化，基底膜上皮細(xì)胞以及肺內(nèi)皮通透性增加；而部分心臟瓣膜患者本身存在著肺動脈器質(zhì)性病變，術(shù)后可能會造成肺動脈壓力升高或肺高壓危象，促使術(shù)后低心排、右心功能不全等癥狀發(fā)生，延長呼吸機(jī)使用時長，增大肺部感染風(fēng)險(xiǎn)［4］。在實(shí)施心臟瓣膜置換術(shù)后患者需要長時間服用免疫抑制劑，極易造成機(jī)體免疫力和抵抗力降低，造成真菌、細(xì)菌、病毒等病原體多種感染，其中肺部感染發(fā)生率顯著高于正常人群。心臟瓣膜置換術(shù)后肺部感染早期癥狀不明顯，造成臨床誤診率較高，肺部感染一旦發(fā)生進(jìn)展迅速，發(fā)展至一定階段易誘發(fā)ARDS，治療難度更大，甚至威脅患者生命安全［5］。因此，臨床上積極尋求合理有效的治療措施對改善心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者血氧飽和度，降低ARDS 發(fā)生率具有重要意義。

針對心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者實(shí)施常規(guī)治療，術(shù)后通過給予患者肝素、擴(kuò)血管藥物、正性肌力藥物等治療，作為一種由肝素裂解而成的多聚體分子片段，容易被患者機(jī)體多吸收，且具有長時間的半衰期，可促進(jìn)組織纖溶酶原因子大量釋放，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白，阻滯血小板的聚集和黏附，繼而發(fā)揮抗血栓、促進(jìn)血液循環(huán)的作用，有效改善患者心功能［6］。同時該藥物還可直接作用在肺泡以及周圍血管內(nèi)，可對肺泡壁脂蛋白酶加以激活促使黏液分泌物得以水解，減低痰液黏稠度和氣道內(nèi)分泌物，促使痰液排出，繼而降低氣道炎癥；其通過肺部毛細(xì)血管吸收至血液內(nèi)，可緩解心臟瓣膜置換術(shù)后血液高凝狀態(tài)，降低肺部微血栓的生成，促進(jìn)肺部血液微循環(huán)，提高肺泡氣體交換能力，繼而改善肺部感染癥狀。同時給予魚精蛋白、多巴胺、抗感染、補(bǔ)液、利尿等藥物治療，可對心肌β 受體激活，改善心肌代謝能力，增強(qiáng)心肌收縮能力，促進(jìn)心肌細(xì)胞的修復(fù)，還可將血液黏度降低，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，促使心肺功能得以改善［7］。對照組采用常規(guī)藥物治療可改善患者心肺功能，但對預(yù)防ARDS 效果欠佳。

本研究顯示，治療后觀察組hs-CRP、MMP-9、MDA、SP-A、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均優(yōu)于對照組，提示經(jīng)烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療可有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善生理指標(biāo)。烏司他丁是從男性新鮮尿液中所分離純化得來的酸性糖蛋白，屬于一種廣譜酶抑制劑，在疾病或者創(chuàng)傷狀態(tài)下其釋放至血液內(nèi)的大量水解酶可發(fā)揮顯著的抑制作用，減輕水解酶對正常器官、正常組織的傷害，消除炎癥因子，緩解炎癥反應(yīng)；還可對中性粒細(xì)胞過度激活、炎癥介質(zhì)釋放、清除氧自由基等加以抑制，繼而降低炎癥損傷程度。當(dāng)前臨床上常將烏司他丁用在體外循環(huán)中來改善心臟缺血再灌注損傷和保護(hù)心肌細(xì)胞，其通過減低循環(huán)階段血栓烷素（TX）B2 的分泌量，可有效維持血小板平穩(wěn)正常聚集功能和內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，促使血管舒緩素大量分泌并激活凝血過程，有效維護(hù)術(shù)后凝血正常功能，促進(jìn)患者心功能恢復(fù)；同時其通過擴(kuò)張血管促進(jìn)肺部組織微循環(huán)代謝，有效抑制炎癥因子的大量釋放，有助于改善肺組織過度氧化而有效發(fā)揮保護(hù)肺功能作用［8］。本結(jié)果顯示，治療后觀察組PaO2/FiO2、HNE/PI3 值優(yōu)于對照組，ARDS發(fā)生率低于對照組，提示經(jīng)烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療可有效預(yù)防ARDS 癥狀發(fā)生。ARDS 最為顯著的病理表現(xiàn)是以嗜中性粒細(xì)胞為主要炎性細(xì)胞對肺部的浸潤，并大量分泌中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（HNE），而肺部上皮細(xì)胞分泌HNE 抑制劑不足，極易造成肺實(shí)質(zhì)受損，通透性升高，血氧交換能力障礙。烏司他丁分子具有與細(xì)胞膜受體結(jié)合、識別的位點(diǎn)，再加上第10 位絲氨酸上所帶負(fù)電荷的硫酸軟骨素糖鏈，可使其充分表現(xiàn)出溶酶體膜和穩(wěn)定細(xì)胞膜的生理功能；除此之外烏司他丁可有效阻滯再灌注或缺血時鈣超載所造成的磷脂酶激活途徑，繼而保護(hù)細(xì)胞膜，抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的過度表達(dá)，改善白細(xì)胞嵌入所有大的血管通透性升高、毛細(xì)血管堵塞等病理性變化，繼而減低水解酶對肺部組織的損害，有效改善患者代謝異常、體液循環(huán)以及血氧飽和度；烏司他丁通過抑制內(nèi)源性休克因子，可調(diào)節(jié)HNE/PI3 的平衡，逆轉(zhuǎn)炎癥風(fēng)暴，抵抗HNE 對肺部感染逐漸向組織纖維化發(fā)展，繼而有效改善肺功能生理指標(biāo)，降低ARDS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。本研究尚存不足之處，樣本納入量較少，病例納入?yún)^(qū)域較為局限，未對患者遠(yuǎn)期療效和日后生活質(zhì)量加以分析，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間、多中心進(jìn)一步研究，為臨床提供良好指導(dǎo)意見。

綜上所述，烏司他丁通過抑制中性粒細(xì)胞過度激活和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)對心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者治療，可有效改善生理指標(biāo)和HNE/PI3 平衡狀態(tài)，降低炎癥因子水平，預(yù)防ARDS 的發(fā)生。