腎小球濾過率評估方程在慢性腎臟病患者中的適用性研究

鄭琳，李珊，馬潤，楊艷潤，王玉明

1.昆明醫科大學第二附屬醫院 檢驗科，云南 昆明 650000；2.保山市第二人民醫院 檢驗科，云南 保山 678000；3.個舊市人民醫院 核醫學科，云南 個舊 661000

0 引言

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是全球性健康問題，2017年全球CKD患者人數達6.97億，死亡人數為120萬人[1]。CKD起病隱匿，59.5%～74.2%的CKD早期患者無典型癥狀[2]，許多患者在出現臨床癥狀甚至腎衰竭時才被診斷，失去了早期診療的最佳時期。改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO）臨床實踐指南建議將GFR（Glomerular Filtration Rate,GFR）作為衡量腎功能的首選指標[3]。菊粉清除率被認為是測定GFR的金標準，但因其昂貴、操作復雜等因素難以在臨床推廣應用。因此，研究者們開發出多種基于血清肌酐（Serum creatinine,Scr）和（或）血清胱抑素C（Cystatin C,CysC）的GFR估算方程。由于Scr的測定方法和種族因素均會影響方程的結果，且Scys在西方關于CKD的診斷價值高于亞洲，其相關方程在不同種族的表現也不同[4-5]。因此，在特定人群中確定評估CKD患者腎功能的最佳方程非常重要。本研究針對我國CKD患者，以99m锝標記的二乙烯三胺五乙酸(99m Technetium -Diethylene Triamine Pentacetic Acid,99mTc-DTPA)腎動態顯像法測得的mGFR為金標準，同時用五種常用的GFR評估方程(CG方程[6]、中國改良MDRD方程[7]、CKD-EPISCr方程[8]、CKDEPICys和CKD-EPISCr-Cys方程[9])計算得出eGFR，對eGFR與mGFR進行比較，篩選出適用于我國CKD患者的GFR評估方程。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2019年1月在昆明醫科大學第二附屬醫院腎內科住院的CKD 患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②GFR＜60mL/min·1.73m2或腎臟結構/功能損傷持續時間≥3個月。本研究獲得了醫學倫理委員會批準，參與研究者已簽署知情同意書。排除標準：①急性腎衰竭或急性腎損傷；②嚴重的心肺功能不全；③水腫，肌肉萎縮，出現胸水或腹水；④嚴重代謝性疾病如糖尿病合并酮癥酸中毒；⑤服用西咪替丁，甲氧芐胺嘧啶等影響腎功能的藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者臨床資料

包括患者性別、年齡、身高、體重、血清肌酐、血清胱抑素C和99mTc-DTPA腎動態顯像法測得的GFR（mGFR）。

1.2.2 Scr的測定

采用肌氨酸氧化酶法測定，儀器AU5800，試劑和校準品由貝克曼庫爾特公司提供，結果可溯源到NIST的SRM967,每天兩水平質控在控后結果方有效。

1.2.3 CysC的測定

采用乳膠增強免疫法測定，儀器AU5800，試劑和校準品由日本積水公司提供，每天兩水平質控在控后結果方有效。

1.2.4 mGFR檢測過程

檢查前30～60min囑患者飲水300～500mL，顯像前排空膀胱，患者取坐位，探頭置于后腰部，經外周大靜脈“彈丸式”注射顯像劑99mTc-DTPA后，單光子發射計算機斷層照相機探頭從背后對準雙腎區進行動態顯像。用GFR專用軟件進行數據處理，并根據身高、體重計算出體表面積（body surface area,BSA）進行校正，獲得標準化的GFR。

1.3 GFR估算方程

GFR估算方程見表1。

表1 GFR 估算方程

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0 和MedCalc 18.2.1進行數據的統計分析。計量資料先進行正態性檢驗，符合正態分布的用均數±標準差表示，不符合正態分布的用中位數（第一四分位數，第三四分位數）表示。采用Mann-Whitney U檢驗比較eGFR與mGFR的差異及偏離程度。定義GFR＜60mL/min·1.73m2作為診斷腎功能不全的標準，采用ROC曲線比較eGFR診斷腎功能不全的效能。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

根據納入及排除標準，本研究共納入220例CKD患者作為研究對象，其中男性132例，女性88例，平均年齡（49±15）歲。根據mGFR進行CKD分期，CKD1～5期分別為：31例（14.09%）、55例（25%）、94例（42.73%）、32例（14.55%）、8例（3.64%）。總體Scr為1.88（1.11,5.05）mg/dL，Scys為2.44（1.22,3.89）mg/L，mGFR為50.32（32.29,73.11）ml/min·1.73m2（表2）。

表2 患者一般資料

2.2 eGFR與mGFR的差異比較

Mann-Whitney U檢驗結果分析，偏差為eGFR與mGFR差值的平均值，精密度為eGFR與mGFR差值的標準差值（表3）。當mGFR≥60mL/min·1.73m2時，eGFR4與mGFR的偏差最小、精密度最優（P＜0.05）；當15≤mGFR＜60mL/min·1.73 m2時，eGFR5與mGFR的偏差最小、精密度最優（P＜0.01）；當mGFR＜15mL/min·1.73m2時，eGFR3與mGFR的偏差最小、精密度最優（P＜0.01）。

表3 eGFR 與mGFR 的差異比較

2.3 eGFR診斷腎功能不全的效能比較

定義GFR＜60mL/min·1.73m2作為診斷腎功能不全的界值，做ROC曲線評估eGFR診斷腎功能不全的能力，結果顯示，eGFR5曲線下面積最大，eGFR3敏感性最高，eGFR1特異性最高（表4）。

表4 ROC 曲線結果

3 討論

美國腎臟病基金會專家組制定的分期標準指出，CKD根據GFR將患者分為5期，并指出Scr不能反映早期輕微腎損傷，在GFR下降50%或更多之前，Scr通常不會增加[10]。CysC是一種非糖基化的小分子蛋白，循環中的CysC水平相對恒定,僅經腎小球濾過而被清除，是一種反映GFR變化的內源性標志物[11]。雖然CysC水平是早期發現腎損傷有價值的工具，但據報道它會受到體重指數、吸煙狀況、C反應蛋白等因素的影響[12-13]。99mTc-DTPA腎動態顯像法測定的GFR較準確，但由于其昂貴、具有放射性而無法常規普及。因此臨床多基于Scr和（或）CysC，結合年齡、性別、種族等因素，開發出一些公式用于估算GFR。

目前，大多數GFR評估方程是基于歐美人群建立的，各方程的性能因種族差異而有所不同。因此，要評估方程的準確性，需要在不同于開發公式的人群中進行驗證。比如有研究顯示，基于Scr水平的CKD-EPI方程在估計中國糖尿病患者的GFR方面表現出比MDRD方程更好的性能[14]。在本研究中，當mGFR≥60mL/min·1.73m2時，eGFR4與mGFR的偏差最小、精密度最優，提示CKD-EPICys方程在較高水平GFR人群中的準確性較高，這可能與CysC濃度相比Scr受肌肉含量影響較小，且完全經腎小球濾過及腎小管重吸收和代謝，很少從尿液中排泄有關；當15≤mGFR＜60mL/min·1.73m2時，eGFR5與mGFR的偏差最小、精密度最優，提示CKD-EPISCr-Cys方程在較低水平GFR人群中的準確性較高，表明聯合使用Scr和Scys內源性標志物可以改善GFR評估方程的準確性；當mGFR＜15mL/min·1.73m2時，eGFR3與mGFR的偏差最小、精密度最優，提示CKD-EPISCr方程在晚期CKD患者中的準確性較高，可能與該方程包含了超體質量、糖尿病、腎移植狀態研究個體，且由于近年來Scr的檢測其量值溯源到應用同位素稀釋光譜法，從而提高了方程的準確性。CKD-EPISCr-Cys方程的 ROC曲線下面積最大，提示該方程診斷腎功能不全的能力最優。綜上，CKD-EPI系列方程估算的eGFR與mGFR的符合度較好，且CKD-EPISCr-Cys方程有更好的診斷腎功能不全的能力。

本研究考慮到種族因素對各方程結果的影響，以中國CKD患者為研究對象，篩選出準確、可靠的GFR評估方程；另外，本研究采用受外界因素影響較小的肌氨酸氧化酶法測定Scr，從而獲得更準確的結果。本研究亦存在一定的局限性：一方面，本研究納入對象為成年CKD患者，未涉及兒童及青少年CKD患者；另一方面，本研究納入CKD5期的患者較少，而對于終末期腎病患者，則需要更精確的GFR用于評估開始透析或腎移植的時間，希望后續有大樣本多中心的研究對現有的GFR估算公式進行驗證評價，篩選出準確的適用于終末期腎病患者的GFR評估方程。