中藥揮發油的粉末化技術研究進展

江曉霞 劉紅寧 姚子恒李哲 明良山

（江西中醫藥大學高等研究院， 中醫基礎理論分化發展研究中心， 現代中藥制劑教育部重點實驗室， 江西南昌330004）

揮發油又稱精油，是一類具有揮發性、可隨水蒸氣蒸餾出來的液體，廣泛分布于中藥材中。揮發油由植物器官經次生代謝產生，儲存于分泌細胞、腔、管、表皮細胞或腺毛狀體中。研究表明，揮發油具有開竅、引藥上行等功效，在抗腫瘤、抗菌、心腦血管等方面有重要作用［1］。

中藥揮發油作為一種特殊的有效成分，以液態形式存在，具有不溶于水，刺激性大、揮發性強、穩定性差等缺點，易受光、氧、熱等環境因素影響，使其在口服制劑及臨床應用等方面的發展受到限制。2020 年版《中國藥典》一部收載的常用中藥固體制劑中，近20%成方制劑含有中藥單體揮發油［2］。目前，揮發油的固體制劑是將其直接噴入半成品顆粒，混勻后置容器中密閉24 h，再分裝、壓片，或是加入適當增溶劑制備成各種劑型［1］，該方法雖簡單易行，但揮發油極易損失或發生變化。

揮發油粉末化作為中間劑型，不僅可以根據需要制成顆粒劑、片劑、膠囊劑等，還可以提高在制劑過程中的穩定性。揮發油粉末化方法有多孔吸附、環糊精包合、Pickering 原理乳化、脂質體包封、固體分散體及微囊包埋等［3］。本文從形成過程、常用材料、制備方法、影響因素、干燥方面對揮發油粉末化技術進行綜述，以期實現中藥揮發油的穩定及后續制劑產品的開發。

1 多孔材料吸附粉末化

1.1 多孔吸附過程 吸附材料有多孔、蜂窩狀孔洞，其特點包括比表面積較大、空隙率大等，較強的吸附能力將揮發油吸附于顆粒中，從而達到固化的過程。過程分為3 個階段，分別為吸附質通過圍繞吸附質顆粒的液膜到達吸附劑的外表面（液膜擴散階段），吸附質從吸附劑的外表擴散到孔隙中（顆粒內擴散階段），吸附物瞬間在微孔內表面發生吸附［4］。多孔吸附的速率快慢受到液膜擴散和顆粒擴散的控制，且液膜的擴散速率高于顆粒的擴散速率。多孔材料用于吸附揮發油過程見圖1。

圖1 多孔材料吸附揮發油過程

1.2 吸附的常用材料及影響因素 目前，常用的吸附材料有多孔淀粉、交聯聚維酮、介孔碳、介孔二氧化硅、氧化石墨烯和羥基磷灰石等。影響吸附效率的主要因素包括多孔材料的性質、吸附工藝等，如顆粒比表面積、孔徑、非晶態或晶體結構，都會影響所負載揮發油的釋放［4］。多孔淀粉微孔直徑約1 μm，比表面積為3.456 m2／g，可吸附自身質量70%～80%的揮發油而成固體粉末狀［5］。吸附行為還受溫度和時間的影響，葡聚糖鏈與薄荷酮在不同的溫度下絡合，隨著溫度的升高，薄荷酮最大包封率為86.6%［6］。

揮發油與吸附材料間的比例也會影響吸附率及溶出速度。多孔淀粉與肉桂揮發油質量比為2∶1時，桂皮醛的收率92.6%，溶出度大于98%［5］。柴翹揮發油與介孔二氧化硅間的質量比為1∶4～1∶1時，制得粉末分散較為均勻，表面無粘連現象［7］。氧化石墨烯固化揮發油時，當載體用量與揮發油質量比例相等（1∶1），即有較好的固化效果［8］。表1 列舉了常用的吸附材料的固化方式及影響條件。

表1 常用吸附的多孔材料及影響條件

2 環糊精包合粉末化

2.1 包合物的形成過程 環糊精是一種從淀粉中提取的環寡糖，具“空穴結構”。吸附揮發油的原理是在范德華力（如色散力和偶極力）、氫鍵及荷遷移力等物理作用下，將揮發油分子包埋于“空穴結構”，從而形成包合物的過程［12］。包合是一種物理過程，客體分子部分或全部嵌入主體內部從而形成所需包合物。包合過程處于動態平衡，結合強弱可用包合常數反映。包合材料包合揮發油的過程見圖2。

圖2 環糊精包合揮發油過程

2.2 包合的常用材料及影響因素 目前，常見的環糊精有α?環糊精、β?環糊精、γ?環糊精，分別通過α?（1，4）鍵連接形成的低聚、大環狀分子化合物，空腔大小分別為0.174、0.262、0.427 nm3［13］。β?環糊精能夠包覆某些維生素及小分子芳香物等。揮發油的包合受環糊精的種類影響較大，β?環糊精為最常用的宿主分子。經近紅外光譜及化學計量學分析得到，月桂烯在β?環糊精中包封效果較好［14?15］。然而，β?環糊精的水溶性較差（約2%），限制了其應用，為增加水溶性而開發的羥丙基?β?環糊精，具有高水溶性（60%）［14］。

此外，揮發油與輔料之間的比例會影響揮發油的包封率。當肉桂揮發油添加量為10.77%時，β?環糊精載油率最高，達到12%［16］。檸檬油與不同比例β?環糊精進行包合，當β?環糊精與檸檬油比例為6∶94時，檸檬油的揮發成分保留率最高。當包合物中檸檬油含量為9.68%時，包合容量達到最大［17］。表2 列舉了β?環糊精及羥丙基?β?環糊精的固化方式及影響條件。

表2 常用環糊精包合的材料及條件

2.3 包合物的制備及干燥 包合物的制備技術也影響著揮發油的形態特征及性能。常用的制備技術有飽和水溶液法、研磨法、捏合法、冷凍干燥法、超臨界技術等。通過比較飽和水溶液法與研磨法包合陳皮、枳殼揮發油發現，飽和水溶液法所得的包合物包合率和收率均更高［21］。此外，經捏合法與超臨界技術法制備的香芹酚、芳樟醇包合物，捏合法中的β?環糊精包封效果更好［22］。

包合物多在40 ℃以下干燥以除去水分，常用方法有熱風、真空、冷凍干燥、噴霧干燥等。檸檬揮發油包合物經噴霧干燥和真空干燥后，兩者效果相似，但噴霧干燥更為簡單及快捷［17］。

3 Pickering 乳粉末化原理

3.1 Pickering 乳化過程 Pickering 乳化技術是一種以固體顆粒為穩定劑，通過顆粒增加液滴間的相互斥力及空間位阻，防止聚集的過程。固體顆粒因具有較強的吸附能，吸附和解吸附慢，不可逆地吸附在油水界面上而形成致密的三維屏障膜。穩定乳液的機理主要包括脫附能理論、最大毛細力理論、機械阻隔理論、三維黏彈粒子網絡理論［23］。該技術是一種高效穩定揮發油的方法，且未使用表面活性劑，減少其刺激性。Pickering 乳固化揮發油過程的見圖3。

圖3 Pickering 乳穩定揮發油過程

3.2 Pickering 乳的常用粒子及影響因素 Pickering 乳常用的固體顆粒有無機、有機等微粒。無機顆粒有二氧化硅、碳酸鈣及自然礦物等。有機粒子有3類，分別為多糖基顆粒，如纖維素、殼聚糖、淀粉納米晶體等；蛋白基顆粒，如乳清蛋白等；多糖?蛋白質復合物。蛋白基顆粒或蛋白?多糖復合物由于表面性質的兩親性，所以乳化性能更好［24］。

Pickering 乳的主要性能為穩定性及黏度。穩定性受眾多因素影響，如固體顆粒類型、表面潤濕性、粒徑等，水相pH、電解質、溫度等，其他因素如油相性質、油水比、乳液液滴大小等［23］。這些因素通過乳液的親水／油性、界面能及黏度等方面來影響乳液穩定性。纖維素納米晶體在固化牛至葉揮發油時，高油水比（1∶19）液滴的直徑大于低油水比（1∶49），為（1.2±0.2）μm［25］。另外，鈉蒙脫石顆粒在適當的大小（小于2 μm）及pH 值（低pH 值）下形成的乳液，黏度高達100 mPa·s，可保存7 個月［26］。表3 列舉了常用Pickering 乳固化的材料及影響條件。

表3 常用Pickering 乳固化的材料及條件

3.3 Pickering 乳的制備及干燥 乳液的制備方法有高速均質、高壓均質、超聲等。高速均質是物料隨著轉齒的線速度，受到強烈地剪切、沖擊和碰撞而被粉碎，從而達到均質乳化效果。高壓均質是物料經高壓、高速流過狹窄的縫隙時，受到強大撞擊力及剪切力，進而加工成非常細微、穩定的乳濁液或懸浮液。葛根素納米晶體與川芎揮發油先經高速剪切2 min后，在80 MPa 高壓均質機中處理3 min，穩定后的乳劑能增加葛根素的口服生物利用度［30］。

Pickering 乳常用的干燥方法有真空干燥、真空冷凍干燥、噴霧干燥等。經肉桂酰氯改性的纖維素納米晶體作為顆粒穩定劑，用于松節揮發油的包封，真空干燥后，可作為農藥防治害蟲［31］。乳清分離蛋白與馬郁蘭揮發油混合制備Pickering乳，真空冷凍干燥48 h后，可用于果膠膜的制備［32］。經Pickering 乳液模板法制備的二氧化硅?聚三聚氰胺甲醛復合殼可用于肉桂油的負載，在含有五氧化二磷密封處干燥48 h后，具有抗菌、控釋的性能［33］。

4 脂質體包封粉末化

4.1 脂質體的分類及特點 脂質體通過具有磷脂雙分子層結構實現對揮發油的包封，從而優化揮發油的穩定性及體內的吸收、分布。親水性、疏水性及兩親性藥物經脂質體攜載，可直接輸送至靶組織而發揮藥效。脂質體由一個或多個雙分子層自裝組成的囊泡，分為多層、單片層、單片層。一般來說，脂質體的粒徑在50～300 nm 之間是封裝一定數量揮發油的合適載體［34］。脂質體包封揮發油的過程見圖4。因脂質體穩定性較高、生物相容性良好，是一種適合體內降解，且無毒性、無免疫原性的定向藥物載體。

圖4 脂質體包封揮發油過程

4.2 脂質體常用的材料及影響因素 制備脂質體常用的材料有天然磷脂（如磷脂酰膽堿）、合成磷脂（如二棕櫚酰膽堿、二硬脂酰膽堿鞘磷脂等）、正電荷脂質（如硬脂酰胺、膽固醇衍生物等）、負電荷磷脂（如磷脂酸、磷脂酰甘油等）、膽固醇等。以卵磷脂及膽固醇制備的脂質體用于蒼耳子揮發油的包封，包封率達68.0%［35］。非氫化磷脂酰膽堿脂質體對丁香酚的包封率最高達86.6%［36］。

脂質體包封主要受磷脂濃度、種類及工藝攪拌速率等影響。肉桂醛與蛋黃卵磷脂形成的脂質體，高比例下更容易聚集［37］。解郁安神方中揮發油與卵磷脂的質量比5∶1，卵磷脂質量濃度為7 g／L，攪拌速度為330 r／min時，制備的脂質體具有粒徑小，分布均勻等特點［38］。為解決脂質體載藥量低、易快速釋放等缺點，揮發油可以包合物形式存在脂質體的水相中，或是高分子聚合物聚集在脂質體的表面。經殼聚糖和果膠與表面聚集、改性制備的菊花揮發油三層脂質體，在磷脂氧化、釋放率、貯存穩定性等方面具有優異的性能［39］。表4 列舉了常用脂質體包載的固化材料及影響條件。

表4 常用脂質體的固化材料及條件

4.3 脂質體的包封及干燥 脂質體包封揮發油的方法有薄膜蒸發法、乙醇注入法、乙醚注入法、逆相蒸發法等。檸檬桉樹揮發油經薄膜分散法封裝在固體納米脂質體中，可提高揮發油的穩定性和延長貨架期［34］。經乙醇注入?超聲法制備姜黃揮發油脂質體，相比姜黃乳濁液更具穩定性且抗黃曲霉菌有效率升高［43］。

脂質體受溫度、水分的影響較大，因此干燥方法一般為冷凍干燥。超臨界快速膨脹技術制備的白術揮發油脂質體，經凍干后呈雙層膠體球狀，包封率為82.18%［44］。為防止冷凍干燥中脂質體的破壞，往往需要加入保護劑，如乳糖、甘露糖、海藻糖、環糊精等。迷迭香揮發油溫敏脂質體在冷凍干燥中，以乳糖為保護劑，溫度范圍控制在39～42 ℃之間［42］。以β?環糊精作冷凍保護劑，其與脂質比例為6∶1時，制備的百里香揮發油固體脂質體，在冷凍干燥過程中不受低溫和壓力的影響［45］。

5 固體分散體粉末化

5.1 固體分散體的形成 固體分散體是指藥物以分子態、微晶態、無定形態等高度分散于惰性的固體載體中，形成一種以固體形式存在的分散系統。藥物與載體依據性質以及兩者間的比例在載體中形成藥物的固體溶液或固體懸浮液［46］。水溶性差的藥物通過親水性載體獲得的固體分散體，實現溶解度及生物利用度的增加。因此，將中藥揮發油制備成固體分散體，不僅能夠增加溶解度、穩定性，而且還利于揮發油的粉末化。

5.2 固體分散體的常用材料及影響因素 固體分散體所用的載體依據結構可分為3類，一是親水性載體，如尿素、甘露醇、糖類及其衍生物等；二是聚合物載體及合成聚合物，如聚維酮、聚乙二醇（PEG4000、6000 等）、聚乙烯吡咯烷酮等，還有天然聚合物，如羥丙基纖維素、乙基纖維素等；三是表面活性劑或其他親水載體，如十二烷基硫酸鈉等［46］。疏水物質因表面活性劑吸附于表面，使得表面張力降低，從而增加其在固體分散體中的溶解度。

載體的特性影響著固體分散體的穩定性，聚合物為最常用的固體分散體材料，其活性成分、濃度、比例對分散體的制備有重要影響。分散體的濃度決定溶液的黏度與溶解度關系。細辛揮發油在質量比1∶10 時與PEG（4000、6000、12000、20000）及PEG6000?PEG12000（1∶1）混合，經噴霧干燥后顯示，以PEG 作為水溶性載體的固體分散體，均具有良好的分散度與溶出度，其中PEG6000、PEG12000 的溶出效果較好［47］。表5 列舉了常用固體分散體的材料及制備條件。

表5 常用固體分散體材料及制備條件

5.3 固體分散體的制備及干燥 固體分散體的制備方法有溶劑蒸發法、熔融法、熔融溶劑法、研磨法等。比較熔融?溶劑法與研磨法所制備究川芎揮發油的固體分散體，結果顯示，2 種方法均可提高川芎有效成分的口服生物利用度1.3～3.6 倍［52］。

固體分散體的干燥方法有蒸發、噴霧干燥、冷凍干燥等。在溶劑蒸發法中，將揮發油與聚合物載體先溶解在常見的低沸點有機溶劑中，溶劑蒸發后形成固體粉末。噴霧干燥是分散體在干燥室連續霧化的過程。乳清分離蛋白與麥芽糖糊精結合形成糖絡合物后，經噴霧干燥技術制備的丁香酚固體分散體，其丁香酚的收率可達82.7%［53］。

6 微囊粉末化

6.1 微囊的形成及分類 微囊是指以天然或合成的高分子材料作為囊膜的壁殼，將固態或液態藥物包裹而成的微型膠囊。一般微囊的粒徑范圍在1～1 000 μm 之間，厚度為0.2～10 μm 之間，其形狀分為粒狀、球型、橢圓形、塊狀或者不規則狀，其中大多為球型，結構可分為單核、雙核和多核。微囊將揮發油類藥物進行微單元分隔和保護，在掩蓋不良氣味或降低刺激性的同時，不僅能使揮發油類藥物粉末化，還可達到控釋和緩釋的效果。

6.2 微囊的包埋材料及影響因素 微囊所用的分子材料有明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、淀粉、海藻酸鹽等，不同的制備材料影響著微囊結構和性質。夏香草揮發油、水、3 種生物聚合物（蘋果果膠、明膠、阿拉伯膠?明膠）、2 種交聯劑（谷氨酰胺轉胺酶、檸檬酸）通過復合凝聚方法制成的微囊，控釋性能良好［54］。香茅揮發油與經明膠、阿拉伯膠復合形成的聚合壁包埋制備得到微囊，其釋放速度隨著壁材交聯量的增加而降低。

微囊的粒徑大小取決于囊材質量、制備參數（如勻化速度及時間）、其他輔料的性質（如穩定劑的種類及加入量）。囊材量固定時，微囊的粒徑隨著油量與囊材量比值增加而增大，當油量增大到一定量時，會形成油性粉末。乳化時間為20 min，反應pH 值為2，質量比為6∶1時，所制備的蘄艾揮發油膠囊粒徑均勻（4.5 μm），含油率為85.71%［53］。表6 列舉了常用微 囊的材料及制 備條件。

表6 常用微囊材料及制備條件

6.3 微囊的制備方法及干燥 微囊的制備方法有單凝聚法、復凝聚法、界面聚合法、噴霧干燥法等，其中噴霧干燥法是使用最廣泛、最適宜于工業化生產微囊的方法。噴霧干燥不僅可以制備微囊，同時也可以實現微囊的干燥。薄荷揮發油以阿拉伯樹膠和改性淀粉為囊材，采用噴霧干燥法制得的微囊穩定性好，薄荷醇的保留率達90%［53］。以阿拉伯膠和明膠為壁材，采用簡單凝聚法和復合凝聚法對香茅揮發油進行微囊化，結果表明，2 種方法均能提供較好的包封工藝，包封率約為94%［59］。

微囊的干燥方法有噴霧干燥、低溫干燥、冷凍干燥等。在噴霧干燥的過程中，揮發性成分易丟失。甜橙揮發油與麥芽糊精、明膠在不同比例下，經凍干法制備及干燥的微囊，產率高，抗氧化、抗菌性能穩定，且保存時間長［60］。

7 結論與展望

中藥揮發油具有抗炎、抗過敏、抗氧化、抗微生物及抗癌等作用，但因其易揮發、穩定性差等缺點，在加工、利用及存儲過程中，易分解變質。本文對揮發油常用的固化方法進行總結，通過多孔吸附、環糊精包合、Pickering乳化、脂質體包封、固體分散體、微囊等途徑，再經過不同的干燥方法（真空、凍干和噴霧等）以實現揮發油的粉末化，從而提高揮發油的穩定性。

在粉末化的過程中，揮發油易出現包封率與載藥量低等現象。因此，揮發油在選定何種粉末化方式時，應考慮輔料類型的篩選、制備工藝的特點等，從而選用適宜的制備技術。隨著藥物新載體、新技術的逐漸成熟，中藥揮發油粉末化技術將更加成熟，能更好地將揮發油相關藥品、產品應用于制藥、食品、農業、護膚品等行業。