天然透皮吸收促進劑的研究進展

閆治攀 李俊江 詹文強 武瑞潔 劉書斌 唐韶華

（1.甘肅省中醫院， 甘肅 蘭州730050； 2.蘭州市城關區拱星墩焦家灣街道社區衛生服務中心， 甘肅 蘭州730030）

經皮給藥系統是指通過皮膚給藥而起到局部或者全身治療作用的一類制劑，因其可避免首過效應、胃腸道破壞、可提高生物利用度，降低毒性和副作用，延長單次給藥治療時間等優勢，已成為第3 代藥物制劑開發研究的熱點之一。但是，藥物的自身理化性質以及皮膚的屏障作用等因素均給藥物經皮吸收行為帶來很大的影響，造成藥物吸收率低，難以達到有效的血藥濃度。為提高藥物的吸收率，一般加入透皮吸收促進劑來提高藥物的經皮滲透效果，已成為經皮給藥藥物開發研究的重要環節［1］。近年來，化學透皮吸收促進劑和天然透皮吸收促進劑在經皮給藥制劑的開發應用中比較成熟，化學透皮吸收促進劑的適用性、作用機制、安全性等研究也日趨成熟，目前國內學者關于天然透皮吸收促進劑的報道多聚焦于應用和作用機制領域［2?4］，但關于天然透皮吸收促進劑的適用性和安全性領域的報道鮮見，本文就近幾年關于天然透皮吸收促進劑的應用、作用機制、適用性和安全性進行歸納，以期為天然透皮吸收促進劑的合理應用提供參考。

1 天然透皮吸收促進劑應用情況

20 世紀90 年代，Williams 等發現植物油具有促進透皮吸收的作用［1］，從而開啟了天然透皮吸收促進劑的研究，關于其應用情況的相關報道很多［1，4］。研究表明，天然透皮吸收促進劑不論是單用，還是與其他透皮促進劑聯合使用，對模型藥物均具有良好的促進透皮吸收作用。天然透皮吸收促進劑的研究領域不僅局限在中藥揮發油，在其他中藥化學成分領域亦有新的進展，主要天然透皮吸收促進劑應用情況見表1～2。

表1 天然透皮吸收促進劑應用近況

續表1

表2 天然透皮吸收促進劑聯合應用近況

2 天然透皮吸收促進劑促透作用機制研究

從天然透皮吸收促進劑的應用情況來看，其種類主要集中在中藥揮發油等萜烯類化合物中［1］。早在20 世紀90年代就有研究發現，中藥萜（烯）類成分可不同程度地改變皮膚的生理結構及理化性質，進而增加皮膚的通透性；進一步研究發現，天然透皮吸收促進劑促透機制主要為增加細胞膜的流動性，破壞或擾亂角質層角質細胞間脂質排列，直接抽提角質層脂質成分，破壞角質層蛋白質致密結構，增加皮膚血流量，增加皮膚的儲庫作用等［44］。

郭淑娟［45］采用經典實驗和計算機模擬相結合的方法，從現象及分子機制層面探討冰片對于親水性藥物或分子量較大藥物的促透效果更為顯著的內在機制，根據電鏡結果分析，冰片通過擾亂角質層層狀結構，使角質層發生彎曲，層間空隙增大，進而促進藥物的經皮滲透；在分子層面發現，冰片通過擾亂角質層脂質中神經醜胺A 鏈、B 鏈及游離脂肪酸分子的有序參數，破壞角質層脂質的有序排列，并且通過增大藥物的擴散系數，從而促進藥物的滲透，且對于分子量大的藥物或親水性藥物具有顯著的促透效果。

研究發現，薄荷醇亦表現出相同的作用機制，主要體現在2 個方面，一是改變角質層的微觀結構，與脂質分子頭基形成連續氫鍵，破壞脂質間的氫鍵網絡，使角質層結構變得紊亂、疏松進而降低皮膚的屏障作用；二是表現出與脂質分子層中的膽固醇具有較強的親和力，增加角質層脂質雙分子層的流動性，使得藥物的滲透率提高［46］。但高濃度的薄荷醇可減弱與脂質分子之間的相互作用，增強與藥物（高分子）之間的相互作用，從而發揮促透效果［46?47］。

當歸揮發油主要是通過破壞角質層脂質結構，進而增大藥物在細胞間的擴散系數［48］。丁香酚是通過對角質層脂質的提取，進而改善藥物在角質層中的分配［49］。亦有報道顯示，丁香揮發油中的丁香酚、異丁香酚、石竹烯等酚類化合物可使角質層中角蛋白等蛋白質變性，進而改變細胞膜磷脂的通透性［16］。桉葉油則是通過擾亂或破壞角質細胞間類脂雙分子層結構，進而增加通透性；且液晶結果變化與桉葉油呈濃度依賴性，但未破壞類脂分子結構［50］。梁麗萍、蘭頤等［44，51］研究表明，蔓荊子揮發油、桂枝揮發油、花椒油對角質層作用與氮酮相似，通過抽提脂質以及改變角蛋白構象，增加結構無序性，降低皮膚屏障功能，對活性表皮細胞模型Ca2＋泵均有抑制作用，通過影響膜內外Ca2＋平衡，增加膜流動性，從而促進藥物透過皮膚。阮文懿等［22］研究發現，細辛揮發油可導致皮膚角質層中的脂質和角蛋白構象發生紊亂，進而增加皮膚的滲透性。

杜香揮發油可以提高藥物向皮膚中分配，通過改變皮膚的溶解度參數，促進藥物向皮膚深層擴散，從而提高藥物的經皮透過。杜香揮發油改變皮膚的溶解度參數使其最接近藥物，因此杜香揮發油表現出最強的促透活性［52］。川芎揮發油主要是通過增加皮膚血管內血流量，促進藥物從表皮和真皮層到毛細血管的消除［53］。益智仁揮發油的促滲透作用機制則是增加皮膚的儲庫作用［54］。

3 天然透皮吸收促進劑適用性研究

薄荷醇對不同極性藥物顯現出不同的促滲效果，王景雁等［55］研究發現，薄荷醇能夠顯著促進不同極性藥物的經皮吸收，且與濃度呈正相關。總體看來，薄荷醇親脂性藥物的體外透皮吸收促滲作用強于親水性藥物，并具有明顯的儲庫效應［46］。王暉等［56］研究表明，不同濃度薄荷醇均可能影響藥物的經皮吸收，但濃度過低和過高均不利于促進藥物的滲透，因此薄荷醇作為透皮促滲劑常用的濃度為1%～5%［46］。

桉葉油對不同極性藥物的促滲作用與薄荷醇相反。王鵬等［25］以川芎嗪和梔子苷為親脂性和親水性模型藥物，利用反向滲析法考察桉油對梔子苷、川芎嗪的皮膚藥動學行力的影響，結果顯示，桉油對梔子苷、川芎嗪的經皮促滲倍數（ER）分別為13.79、11.40，對親水性和親脂性藥物均具良好的在體促滲效果，對親水性藥物的促滲效果稍好，且與化學促滲劑氮酮比較，具有相對溫和、刺激性小的優勢。現代研究表明，冰片能夠促進藥物穿透多種人體屏障，如血腦屏障、胃腸道、皮膚及其他黏膜系統等［18］。在胃腸道疾病方面，冰片能顯著提高川芎嗪、尼群地平、利福平、尼莫地平等藥物的吸收，在開發治療胃腸道體內凝膠等制劑方面具有獨特的促透特性。

依據藥物的功能主治及透皮特性，可使藥物在發揮治療作用的同時促進處方中其他藥物的經皮吸收，進而達到藥輔合一的效果。王秀敏等［57］研發的參黃凝膠劑處方中含有丁香，在劑型開發過程中，丁香揮發油不僅可以發揮治療作用，同時也起到天然透皮吸收促進劑的作用。研究結果表明，3%丁香揮發油對處方中大黃酸的促透效果最佳，累積滲透量為（120.11±8.84）μg／cm2，增滲倍數為2.93，明顯強于其他化學透皮吸收促進劑和天然透皮吸收促進劑。王建明等［58］采用氮酮、黃連生物堿、桉葉油、尿素為透皮促進劑，考察它們對丁香苦苷的透皮吸收的影響，通過單因素試驗結合正交試驗法優化得到6%氮酮和4%桉葉油聯合使用時對丁香苦苷的促透效果最佳，桉葉油在處方中作為透皮促進劑的同時又能與丁香苦苷產生協同抗菌作用。蛇床子揮發油具有殺蟲止癢、燥濕祛風的功效，用于治療濕疹瘙癢、陰癢帶下等癥［59］，因此，將蛇床子油與治療皮膚濕疹和瘙癢等癥的中西藥物合用，可起到促滲及治療的雙重效果。其他天然透皮吸收促進劑多是辛味中藥（如細辛、蒼術、當歸等）的主要成分，多具有消炎、鎮靜、止痛等藥理作用，而天然透皮吸收促進劑促滲效果研究的模型藥物多聚集在顱痛定、布洛芬、士的寧、大黃藤素等解熱、消炎、鎮靜、止痛等藥物，在這些藥物的外用制劑中，加入相應功效的中藥透皮吸收促進劑，亦可起到藥輔合一的效果。

4 天然透皮吸收促進劑安全性研究

天然透皮吸收促進劑具有時滯短、效果好、副作用小等優點，有著廣闊的發展前景。近幾年，隨著對天然透皮吸收促進劑促滲規律、促滲機制、安全性研究的不斷深入，發現天然透皮吸收促進劑亦像化學透皮吸收促進劑存在著安全性問題。

4.1 天然透皮吸收促進劑自身安全性 楊文國等［60］通過對33 種辛味中藥揮發油皮膚細胞毒性研究發現，33 味中藥揮發油之間的皮膚促滲效果相差不大，但皮膚細胞毒性卻相差懸殊，毒性最低的荊芥油和最高的肉桂油之間相差39倍，提示辛味中藥揮發油透皮促進劑應用前景的最主要因素可能是其皮膚毒性。何貝軒、周飛等［61?62］研究發現，益母草揮發油和木香揮發油對斑馬魚胚胎發育有一定毒性，其中木香揮發油對12 hpf 的斑馬魚胚胎表現出明顯的致畸性，對24 hpf 的斑馬魚表現出延遲發育和一定的特異性心臟毒性，導致心臟畸形、心包水腫、心率隨濃度增大而減小。而益母草揮發油對斑馬魚胚胎具有致死性和致畸性，同時使斑馬魚胚胎心率減慢，身體形態發生變化，且毒性隨著時間和濃度的增加而增強。趙紹哲等［63］探討細辛揮發油不同富集組分對小鼠急性毒性的影響，研究發現，細辛揮發油不同組分對小鼠均表現出毒性反應，其中以細辛總揮發油的毒性表現最強，富集甲基丁香酚組分毒性發作潛伏期短。

4.2 中藥配伍禁忌 中藥配伍禁忌是指藥物配合后，能產生或者增強藥物的毒副作用，降低或者喪失療效，主要包括“十八反”和“十九畏”，妊娠禁忌是指婦女妊娠期間應禁止使用或須謹慎使用的藥物。在“十八反”中常作為天然透皮吸收促進劑來源的中藥包括細辛與主治跌打損傷的藜蘆屬于中藥配伍的相反，現代研究表明，藜蘆與細辛配伍后產生毒性，其產生毒性可能是通過抑制CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1 同工酶的活性，進一步抑制一些物質代謝，引起這些物質代謝緩慢，在體內積蓄并引發毒性；或是通過誘導這些酶，使一些前致癌物被激活而加劇毒性，也有可能通過抑制或誘導其他同工酶而產生毒性［64］。根據中醫藥理論，妊娠禁忌的中藥包括藥性猛烈且毒性強的藥物、活血化瘀藥、行氣破氣藥、辛熱藥、滑利藥等。莪術是37 種禁用藥之一，研究表明，莪術根莖有效成分具有抗早孕和抗著床作用，莪術油有止孕作用，同時對正常孕小鼠子代反射行為功能具有不良影響［65］。因此，中藥處方在開發成外用制劑的過程中，以透皮吸收促進劑作為促滲成分時，中藥配伍禁忌理論應當引起重視。

5 結語

目前，對天然透皮吸收促進劑促透作用的研究，不再單純的以化學藥物為模型研究天然透皮吸收促進劑對藥物的促滲作用，同時對天然透皮吸收促進劑在中藥復方中的應用、促滲作用機制、促滲規律及適用性和安全性等方面的研究亦在不斷深入［46］。特別是基于系統研究和數據挖掘闡明天然透皮吸收促進劑透皮促滲效果與藥性特征之間的規律，在中醫藥性理論指導下，結合現代的透皮吸收促進劑評價方法，進而從不同類型中藥中選擇和發現高效低毒的透皮促滲劑［66?67］，為天然透皮吸收促進劑的應用研究提供了理論與實踐依據。