中國?東盟傳統藥用植物抗呼吸道常見病毒研究進展

杜正彩 郝二偉 ＃韋棪婷陳曉璐Jintanaporn WattanathornTang Pei LingJustin Jang Hann Chu白鋼劉昌孝侯小濤?鄧家剛?

（1.廣西中藥藥效研究重點實驗室， 廣西農作物廢棄物功能成分研究協同創新中心， 廣西 南寧530200；2.廣西中醫藥大學廣西中醫藥科學實驗中心， 廣西 南寧530200； 3.廣西中醫藥大學中國?東盟傳統藥物研究國際合作聯合實驗室， 廣西 南寧530200； 4.廣西中醫藥大學藥學院， 廣西 南寧530200； 5.孔敬大學人類高性能與健康促進研究所， 泰國 孔敬40002； 6.馬來西亞拉曼大學學院應用科學學院生物科學系，馬來西亞 吉隆坡53300； 7.新加坡國立大學微生物與免疫學系， 分子RNA 病毒學與抗病毒策略實驗室，新加坡 肯特崗117597； 8.南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室， 天津300000； 9.天津藥物研究院新藥評價研究中心， 現代中藥研究中心， 天津300193）

呼吸道病毒是指以呼吸道為侵入門戶，在呼吸道黏膜上皮細胞中增殖，引起呼吸道局部感染或呼吸道以外組織器官病變的一類病毒，主要包括正黏病毒科（流感病毒）、副黏病毒科（副流感病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、人偏肺病毒）、冠狀病毒科（SARS?CoV、MERS?CoV、2019?nCoV 冠狀病毒）、披膜病毒科（風疹病毒）、小RNA 病毒科（鼻病毒）等不同病毒科的多種病毒。呼吸道病毒感染是全球范圍內人類發病和死亡的主要原因之一，多數急性呼吸道感染是由病毒引起的［1］。全球季節性甲型和乙型流感病毒流行每年造成多達60 萬人死亡［2］。天然傳統藥物特別是中醫藥在我國抗擊新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）疫情中發揮巨大作用，在減輕癥狀、控制病情進展、減少激素用量、減輕并發癥等方面得到應用［3］。

中國和東盟國家擁有豐富的藥用植物資源和類似的傳統醫藥應用傳統，對傳染性病毒類疾病具有較豐富的傳統用藥經驗。本文以《中國?東盟傳統藥物志》為依據，根據抗病毒作用的類型對抗病毒藥用植物的數量和品種進行歸納整理，對它們抗呼吸道病毒的作用機制和物質基礎進行論述和分析，以期發現一批目標藥用植物及其活性成分。

1 中國?東盟傳統藥用植物抗呼吸道病毒感染情況

對《中國?東盟傳統藥物志》目錄收錄的350 種傳統藥用植物，以“中文名＋病毒”與“英文名＋virus”為主要關聯條件，在CNKI、PubMed 等國內外數據庫進行檢索，篩選出其中具有抗呼吸道病毒研究報道的藥物，并以抗病毒種類數、化學成分、作用機制等建立Excel 數據庫，進行分類統計分析。共有63 種藥用植物有抗呼吸道病毒作用研究的報道，涉及病毒種類達23種，詳見表1。

表1 63 種中國?東盟藥用植物抗病毒研究涉及的呼吸道病毒種類

1.1 抗流感病毒 流行性感冒病毒簡稱流感病毒，包括人流感病毒和動物流感病毒。人流感病毒屬正黏病毒科，系RNA 病毒，根據其抗原性的不同，分為甲（A）、乙（B）、丙（C）型，其中甲型流感病毒抗原性易發生變異，多次引起世界性大流行。人流感是一種季節性疾病，具有很高的發病率和死亡率，抗流感的傳統草藥在抗擊病毒大流行中發揮重要作用。中國?東盟藥用植物中用于抗流感病毒的研究最多，治療甲型流感病毒H1N1 的傳統藥用植物達34種，其中以人參研究頻次最高，詳見表2。

表2 中國?東盟藥用植物用于抗流感病毒的基本情況

1.2 抗冠狀病毒 冠狀病毒（CoVs）是人與脊椎動物的重要病原體，主要引起人和動物呼吸道、消化道和神經系統等疾病。冠狀病毒包括4 個屬（α、β、γ、δ），不同的冠狀病毒表現出不同的宿主范圍和組織嗜性。目前已知可感染人類且致病的CoVs 共7種，其中4 種（HCoV?229E、HCoV?NL63、HCoV?HKU1、HCoV?OC43）在一般人群中可能引起輕癥呼吸道疾病，而另外3 種可引起重癥呼吸道綜合征，分別為2003 年在中國等地流行的傳染性非典型性肺炎病毒（SARS?CoV），2012 年至2014 年在約旦、卡塔爾、沙特和阿聯酋等國發現的中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS?CoV），2019 年末確定的新型冠狀病毒肺炎（2019?nCoV），可引起嚴重肺炎及呼吸道綜合征。中國?東盟藥用植物中用于抗冠狀病毒的植物共10種，詳見表3。此外，連翹、印度人參、柴胡兼具抗流感病毒及冠狀病毒的功效，對于防治新型冠狀病毒肺炎具備極大的潛在價值，詳見表4。

表3 中國?東盟藥用植物用于抗冠狀病毒的基本情況

表4 同時具有抗流感病毒與冠狀病毒的中國?東盟藥用植物

1.3 抗腺病毒 腺病毒（ADV）是兒童和成人急性呼吸道、胃腸道及泌尿道等部位感染的常見病原體，根據其生物學、理化和遺傳特性不同，目前已發現超過100 種Ad 血清型，這些血清型被進一步劃分為從A～G 共7 個亞群，其中3 型和7 型腺病毒為腺病毒肺炎的主要病原。中國?東盟藥用植物中用于抗腺病毒的研究涉及植物共11種，其中以車前研究頻次最高，詳見表5。

表5 中國?東盟用植物用于腺病毒病毒的基本情況

1.4 抗其他病毒 除流感病毒、冠狀病毒、腺病毒外，中國?東盟用植物還被用于呼吸道合胞病毒、麻疹病毒及副流感病毒的治療。其中，人參、黃芩、梔子等25味傳統藥物對呼吸道合胞病毒具有較好療效，詳見表6。

表6 中國?東盟藥用植物用于抗其他呼吸道病毒的基本情況

2 中國?東盟傳統藥用植物抗呼吸道病毒感染藥理作用及其機制

中國?東盟傳統藥用植物主要通過間接和直接途徑發揮抗呼吸道病毒感染類疾病。間接作用是指通過免疫調節、抑制病毒誘導的炎癥應答等作用起到抗病毒效果；直接作用是指直接將病毒滅活、抑制病毒的附著和融合或侵入細胞繼續繁殖，從而保護機體細胞不受損害。

2.1 免疫調節 機體的免疫應答與病毒的致病性密切相關，對于控制和清除呼吸道病毒感染至關重要。病毒感染機體時，巨噬細胞是防御系統的第一道屏障，產生各種抗病毒因子如白細胞介素IL?1、IL?6、腫瘤壞死因子TNF?α等，介導機體發揮抗病毒免疫應答，進而抑制和清除體內病毒細胞。Kallon 等［4］研究人參多糖對雞感染禽流感病毒（H9N2）的治療作用時發現，H9N2 感染前后，經人參多糖（321.25、2 500 μg／mL）處理的雞胚胎成纖維細胞CEF 中MHCⅡ基因表達及細胞因子IL?2、IL?4、IL?10 水平升高，表明人參多糖可通過增強體液免疫應答促進機體抗病毒活性。鄭群等［5］研究發現，兒茶提取物可增強流感病毒感染小鼠的細胞免疫，還能促進特異性中和抗體產生。干擾素是細胞相互交流以預防和根除病毒感染的一種手段，分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。先天性免疫細胞分泌的以IFN?α 與IFN?β 為主的I 型干擾素（IFN）介導的天然免疫機制是宿主細胞抵抗冠狀病毒最重要的方式之一［6］。Kim 等［7］報道，黃檗水提物通過誘導I 型干擾素（IFN?β）或促炎性細胞因子（IL?6、TNF?α）和隨后刺激在宿主細胞中的抗病毒狀態，從而抑制病毒復制，提高小鼠對甲型流感病毒H1N1、H5N2、H7N3、H9N2 的感染存活率。IFN?γ 屬于Ⅲ型干擾素，主要由Ⅰ型輔助性T 細胞（Th1 細胞）及自然殺傷細胞產生。研究表明，紅參水提物（人參皂苷含量約為1.8%～2.3%）可通過抑制呼吸道合胞體病毒（RSV）誘導的小鼠樹突狀和巨噬細胞樣細胞中炎性因子TNF?α、IL?6、IL?8 表達和人肺上皮細培養液中活性氧的形成，降低肺病毒載量，增強干擾素IFN?γ 分泌以及增加小鼠RSV 感染后CD8＋T 細胞和CD11c＋樹突狀細胞的數量等多種機制發揮抗RSV 作用［8?9］。此外，紅參水提取物（50 mg／kg）可誘導甲型流感病毒H5N1 感染的小鼠肺組織IFN?α、IFN?γ 產生，增強免疫從而減輕H5N1 流感病毒的感染［10］。H5N1 病毒的非結構蛋白1（NS1）包含1 個RNA 結合域（RBD），可通過結合病毒dsRNA 等方式抑制宿主的IFN 應答。Klaywong 等［11］發現，當卡薩蒙納姜己烷提取物質量濃度為10 mg／mL時，能夠抑制NS1 RBD 與標記的dsRNA 探針的結合，當其質量濃度為4 000 μg／mL時，在體外實驗中可降低64.3%的H5N1 感染率。

視黃酸誘導基因1 樣受體（RLRs）信號通路在抗病毒免疫的過程中發揮著重要作用。Yu 等［12］發現，當16HBE細胞被H1N1 病毒感染后，炎癥因子IL?4、IFN?γ、RLRs 通路相關因子RIG?I、IFN?β 啟動子刺激物?1（IPS?1）、IRF?7、IRF?3、NF?κB 水平均升高，穿心蓮內酯（250 μg／mL）干預后上述因子水平均降低，提示穿心蓮內酯可通過降低其信號因子來影響RLRs 信號通路。研究發現，連翹酯苷A（20 mg／kg）通過降低小鼠肺部免疫細胞的RLRs 信號通路相關蛋白RIG?I、MAVS、NF?κB p65 表達，降低Th1／Th2 和Th17／Treg 比例，從而減輕甲型流感病毒FM1 株在小鼠肺部引起的炎癥反應［13］。

Toll 樣受體（TLRs）信號通路也是和呼吸道病毒相關的天然免疫主要信號通路之一，TLRs 可以激活NF?κB 等轉錄因子，促進多種與免疫有關的細胞因子及趨化因子的分泌從而引起炎癥反應。玉葉金花水提物（10、5、2.5 g／kg）能抑制感染流感病毒A／FM1／47（H1N1）小鼠血清TNF?α、IL?6、IL?1β 過表達及肺組織中TLR7、MyD88、NF?κB mRNA 及蛋白表達，提示玉葉金花通過降低TLR7 介導的MyD88 依賴的信號轉導通路活化抑制NF?κB 活性，從而減輕炎癥風暴，發揮抗流感病毒作用［14］。研究發現，梔子苷（10、20 mg／kg）通過影響TLR3／TRIF 信號通路，降低炎性細胞因子IL?6、TNF?α 表達，促進抗病毒因子IFN?β 合成，保護A／FM／1／4（H1N1）建立的流感病毒性肺炎小鼠引起的病毒性肺損傷［15］。黃芩苷（156 μg／mL）可通過抑制TLR4／NF?κB 信號轉導途徑，降低下游細胞因子IL?6 水平來發揮抑制RSV 感染的作用［16］。

2.2 細胞自噬 自噬作為一種溶酶體依賴性的降解途徑，同時作為一種機體的防御機制，激活后能直接吞噬、降解入侵的病毒，在抗病毒感染的過程中發揮著重要作用［17］。Choi 等［18］研究顯示，蘆薈乙醇提取物（250 μg／mL）可抑制IAV 基質蛋白1（M1）、基質蛋白2（M2）、血凝素（HA）的合成以及表達，其中槲皮素、兒茶素、山柰酚是蘆薈乙醇提取物抗病毒的活性成分，對接模擬結果表明，槲皮素、兒茶素、山柰酚對M2 蛋白的結合親和力可能高于已知的M2 蛋白抑制劑，他們通過抑制IAV M2 蛋白，從而抑制病毒誘導的自噬，抗病毒增殖。

2.3 細胞凋亡 病毒感染宿主細胞后，能夠引起細胞凋亡，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）家族是引起細胞凋亡的一組關鍵酶。研究發現，肉桂醛除藥物預處理方式外，在有效濃度范圍內（0.078 1～0.312 5 mg／mL）通過調控感染病毒細胞凋亡及相關蛋白caspase?3，凋亡抑制基因Bcl?2，促凋亡基因Bax 蛋白表達，對呼吸道合胞病毒（RSV）有殺滅作用［19］。進一步研究發現，肉桂醛（0.078 1～0.312 5 mg／mL）抗RSV 與降低caspase?9 表達、升高p?Akt 表達有關［20］。

2.4 降低炎性因子水平 RSV 病毒可以刺激A549 細胞產生RANTES、MCP?1，誘導大量炎性細胞生成，菊花總黃酮可抑制RSV 病毒活性，降低A549 細胞RANTES、MCP?1 水平（菊花總黃酮50%有效率優于病毒唑組）［21］。銀葛雙解劑可抑制甲型H1N1 流感病毒誘導的MDCK 細胞凋亡，在體內實驗中銀葛雙解劑（45.9 g／kg）可通過降低甲型H1N1 流感病毒感染小鼠血清中炎性細胞因子TNF?α、IL?6水平，同時升高血液中CD3＋T、CD4＋T 細胞的表達百分比，降低CD8＋T 細胞表達，阻止炎癥細胞因子風暴與調節機體的免疫功能，從而發揮抗甲型H1N1 流感病毒作用［22］。在體外對1 型副流感病毒HVJ、RSV 和腺病毒ADV?3、ADV?5有抑制作用，梔子提取物（400、200 mg／kg）可減輕流感病毒致小鼠肺部炎癥，其作用機制與降低血清NO 水平有關［23］。牛角瓜中木脂素苷（150 μmol／L）通過抑制NF?κB途徑和病毒核糖核蛋白的核輸出對甲型流感病毒H1N1 具有治療作用［24］。

2.5 抑制病毒的附著和融合 穿心蓮內酯衍生物（250 μmol／L）可以有效抑制RSV 包膜表面糖基蛋白熒光肽的裂解，阻止病毒入侵細胞［25］。車前草醇提液（TC50值為4.57 g／L，IC50值為0.285 g／L）可能通過與RSV 競爭結合Hep?2 細胞表面的特異性受體抑制RSV 的吸附過程，同時可直接殺死病毒，發揮抗RSV 作用［26］。血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）是流感病毒包膜上的2 種糖蛋白，在流感病毒入侵宿主細胞及傳播的過程中扮演著重要的角色。HA 可識別并結合宿主細胞表面的唾液酸受體，使病毒粘附于宿主細胞表面、介導病毒包膜與胞內體膜融合；NA 能夠水解宿主細胞表面的唾液酸釋放新病毒［27］。眾多中國?東盟傳統藥物通過抑制HA、NA 活性發揮抗流感病毒作用。發酵人參提取物通過抑制HA、NA 活性對H1N1、H3N2、H5N1、H7N9 病毒起到治療作用［28］。穿心蓮內酯磺化物可能通過抑制HA 活性實現抗H1N1（EC50值為0.072 6 mg／mL）、H3N2（EC50值為0.152 7 mg／mL）、乙型流感病毒（IBV，EC50值為0.158 5 mg／mL）的作用［29］。Chavan 等［30］采用基因組學方法和對接技術發現，大蒜素可以用作H1N1 的NA、HA、M2 蛋白通道的有效多靶點抑制劑。從蘇木心中分離出的氧化蘇木素、巴西蘇木素、原蘇木素A、3?去氧蘇木查爾酮、蘇木查爾酮、鼠李素可作為NA 抑制活性成分，通過細胞病變抑制法研究這6 種NA 抑制因子在MDCK 細胞中對H3N2 的體外抗流感病毒活性，其中3?去氧蘇木查爾酮和蘇木查爾酮抑制活性最高，IC50值為1.06、2.06 μg／mL，強于陽性對照利巴韋林（IC50值為9.17 μg／mL）［31］。蘇木酮A、巴西蘇木素對H1N1、H3N2、H9N2 病毒的NA 具有抑制作用，而對蘇木酮A 飽和同型黃酮類化合物3?去氧蘇木酮B 則沒有明顯抑制作用，提示α，β?不飽和羰基是抑制病毒NAs 活性的關鍵［32］。蔓荊葉甲醇提取物可以通過抑制HA、NA 活性而抑制H5N1 病毒，IC50值為82.62 μg／mL［33］。黃芩苷可能通過抑制病毒的血凝素HA2 亞基活性而抑制H5N1 禽流感病毒的進入，其IC50值為（35.86±3.09）μmol／L［34］。印度人參中活性成分withaferin A、蘆薈葉中蘆薈苷都可減弱NA 活性來治療甲型流感病毒H1N1 感染，IC50值分別為3.14、（91.83±18.97）μmol／L。其中，蘆薈苷除了抑制NA 活性外，還阻止NA 介導的TGF?β 活化，提高流感血凝素特異性T 細胞的免疫力，并升高效應細胞因子IFN?γ、TNF?α 水平，從而發揮抗病 毒作用［35?36］。

COVID?19 通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）進入宿主細胞從而致病，ACE2 是COVID?19 重要的治療靶點［37］。研究發現，印度人參中withanone 可通過其刺突蛋白受體結合結構域（RBD）與宿主細胞ACE2 結合，抑制ACE2?RBD復合物的結合自由能，控制COVID?19 進入宿主細胞。

2.6 直接滅活和抑制病毒的復制和增殖 密花豆的干燥藤莖（雞血藤）提取物（EC50值小于10.0 μg／mL）通過直接滅活病毒和抑制病毒復制、增加免疫功能的方式治療A／PR／8（H1N1）流感病毒PR8，進一步研究發現，該提取物為黃酮類物質［38］。麻瘋樹醇提取物對甲型流感病毒H3N2 具有直接殺滅和抑制增殖作用［39］。苦瓜提取液（IC50值為13.4 μg／mL）可通過直接滅活病毒和抑制病毒增殖起到抗ADV 作用，并表現出量效關系［40］。肉桂（IC50值為0.019 5 g／L）可通過抑制ADV 六鄰體蛋白表達，從而直接殺傷病毒、抑制病毒的生物合成和吸附作用［41］；兒茶素（IC50值為3.125～12.5 mg／mL）具有抑制甲型（IAV）和乙型（IBV）流感病毒增殖的作用，其機制可能為直接殺傷病毒或封閉病毒抗原阻止病毒吸附于機體細胞［42］。

部分藥物通過影響病毒復制階段，發揮抗病毒作用。薯蕷對SARS?CoV 復制具有抑制作用，是SARS?CoV 的有效抑制劑［43］。越南槐中的12α?羥基槐果堿、（－）?12β?羥基槐果堿、（＋）?槐胺堿對甲型流感病毒H3N2 的復制有抑制作用，其IC50值為63.07～242.46 μmol／L［44］。車前中的咖啡酸在體外對腺病毒ADV?3 的抑制作用發生在病毒復制的早期（0～2 h），對ADV?3 的EC50值為14.2 μg／mL、SI（CC50與EC50的比值）為727［45］。連翹水提醇沉部位對RSV的早中晚期復制階段都有治療作用，其IC50值為31.25～3.91 μg／mL［46］。車前中的麥角甾苷可減少RSV 在HEP2 細胞的復制，EC50值為（15.64±1.07）ng／mL，CC50值為（740.34 ± 8.23）ng／mL；在體內實驗中，麥角甾苷（80 mg／kg）可降低感染RSV病毒BALB／c 小鼠肺組織RSV?GmRNA 表達，顯示出抗病毒活性［47］。龍膽水提醇沉部位對RSV 的直接滅活作用和預防作用的治療指數均高于利巴韋林，其EC50值分別為0.43、0.48 mg／mL，TI 分別為25.75、23.06，利巴韋林的 EC50值分別為 266.65、116.87 μg／mL，TI 分別為4.42、10.10，且龍膽水提醇沉部位能抑制RSV 在細胞內增殖，通過多途徑發揮抗RSV 作用［48］。研究發現，桑葉水提醇沉部位對RSV 有直接滅活作用，對RSV 侵入HeLa 細胞及RSV 在HeLa 細胞內增殖均有抑制作用；在體外采用預防給藥時，其效果優于利巴韋林（相同質量濃度下，桑葉病毒抑制率為45.6%，利巴韋林病毒抑制率為28.4%），提示桑葉中某些成分能與HeLa 細胞表面受體結合，阻止RSV 的攻擊，某些成分通過與RSV 的某個特征性部位相結合，使RSV 難以進入細胞進行復制，也可能通過抑制RSV 核酸復制或阻止蛋白合成而抑制RSV增殖［49］。蘆薈葉中提取的蘆薈多糖（40 μg／mL）可以抑制H1N1 亞型流感病毒在MDCK 細胞中的復制，并且在病毒吸附期間表現出抑制作用。在小鼠感染H1N1 病毒的實驗中，口服蘆薈多糖（20、40 mg）可改善感染小鼠的臨床癥狀和肺損傷，降低病毒載量和死亡率［50］。研究發現，95%乙醇提取制備苧麻葉醇提物浸膏，用水加熱溶解，分別用等體積的有機相萃取，并保留水相，其中水相萃取物能降低H1N1 感染的細胞中核蛋白（NP）表達，具有體外抗H1N1作用［51］。李家偉等［52］建立H9N2 AIV 小鼠感染模型 和MDCK 細胞感染模型，研究發現，半邊蓮醇提物及氯仿萃取物具有抗H9N2 活性，采用同時給藥（0.33 mg／mL，保護率 為40.6%）、預防給藥（0.66 mg／mL，保護率為56.3%）、治療給藥（0.17 mg／mL，保護率為31.1%）這3種方式，半邊蓮醇提物氯仿萃取物均發揮出抗H9N2 效果，推測氯仿萃取物對病毒感染的細胞吸附及病毒復制均有抑制作 用。梔子中環烯醚萜苷類成分（IC50值為3.15 mg／mL）、白千層油（EC50值為0.000 6%）及其主要活性成分松油醇?4（EC50值為0.002%）、松油烯（EC50值為0.001 25%）、α?松油醇（EC50值為0.025%）可干擾流感病毒A／FM1／47（H1N1）的復制階段，其中梔子中環烯醚萜苷類成分可能與抑制流感復制周期融合和脫膜過程中細胞內酸化和Ca2＋流入有關，白千層油還可通過干擾溶酶體內室的酸化來抑制病毒脫膜發揮抗病毒作用［53?54］。由重樓、貫葉連翹組成的重樓克感滴丸（含生藥量20、10、5 g／kg）對流感病毒FM1 感染小鼠具有保護作用，其機制與抑制病毒在體內的增殖，減輕肺部炎性病變有關［55］。七葉一枝花中重樓皂苷I（6.25、12.5、25、50 μg／mL）對H1N1 在細胞上的吸附及病毒的復制有抑制作用，重樓皂苷I（5、10 mg／kg）能降低病毒性紅細胞凝集效價，改善感染小鼠肺部病理組織學特征，在體內外均有抗甲型流感病毒（H1N1）活性［56］。密花豆的干燥藤莖（雞血藤）抗IAV 的靶點可能是抑制病毒的DNA 聚合酶和RNA 聚合酶［57］。

SARS 冠狀病毒基因組中木瓜樣蛋白酶（PLpro）及3C樣水解酶（3CL）在病毒基因組復制中發揮重要作用，是研發抗病毒藥物的重要靶標。蒺藜果實甲醇提取物中的N?反式?對羥基苯乙基咖啡酰胺、N?反式?對羥基香豆酰酪胺、N?反式?對羥基苯乙基阿魏酰胺、蒺藜酰胺、N?反式?阿魏酰去甲辛弗林、terrestrimine 對SARS?CoV 木瓜樣蛋白酶具有抑制作用，IC50值分別為（44.4±0.6）、（38.8±0.4）、（70.1±0.7）、（21.5±0.5）、（26.6±0.5）、（15.8±0.6）μmol／L［58］。金毛狗根莖提取物可抑制SARS?CoV 3CL 蛋白酶活性［44］。構樹中的構樹查爾酮B、構樹查爾酮A、補骨脂色烯查爾酮、紙莎草黃酮醇A、3′?（3?甲基丁?2?烯基）?3′，4，7?三羥基黃酮、小構樹醇A、小構樹醇B、brossoflavan A、小構樹醇F、小構樹醇J 可抑制SARS?CoV 的3CL 和PL CoV 蛋白酶，IC50值分別為（11.6±0.7）、（9.2±1.5）、（35.4±11.3）、（3.7±1.6）、（35.8±6.7）、（66.2±6.8）、（31.4±2.9）、（30.4±5.5）、（27.8±2.5）、（15.2±1.6）μmol／L［59］。

2.7 其他 柚皮素（30、100 μmol／L）可通過降低RSV 感染細胞MUC5ACmRNA 表達，抑制RSV 感染引起的氣道黏液高分泌，減輕RSV 下呼吸道感染［60］。半邊蓮醇提物（500 mg／kg）及其總生物堿（125 mg／kg）對感染H9N2 及H1N1 亞型流感病毒小鼠具有保護作用，在體外對感染H9N2、H1N1、H5N1 這3 種亞型流感病毒均有不同程度的抑制作用，其EC50值為208～664 μg／mL［61］。

綜上所述，中國?東盟傳統藥物用于防治呼吸道病毒感染類疾病具有多途徑、多靶點的作用機制。

3 中國?東盟傳統藥用植物抗呼吸道病毒感染的物質基礎分析

對中國?東盟傳統藥用植物抗呼吸道病毒的藥理作用及其物質基礎進行總結分析，見表7。結果顯示，黃芩苷、槲皮素、山柰酚、人參多糖、蘆薈多糖等53 種化學成分是中國?東盟傳統藥用植物的活性成分，他們屬于黃酮類、生物堿類、多糖類、穿心蓮內酯類、苯乙醇苷類、環烯醚萜苷類、木脂素苷類、酰胺類、揮發油、甾體類、皂苷類、酚酸類、蒽醌類、醛類、有機硫等化合物，可從免疫調節、抑制自噬體的形成、抵抗細胞凋亡、降低炎性因子分泌、抑制病毒的附著和融合、直接滅活和抑制病毒的復制和增殖等方面來發揮抗呼吸道病毒感染的作用。

表7 中國?東盟傳統藥用植物抗呼吸道病毒作用的藥效物質基礎分析

通過Cytoscape 3.7.2 軟件對已報道的中國?東盟傳統藥物抗呼吸道病毒的藥理機制和物質基礎進行“藥物?成分?成分類型?病毒?機制?靶點”網絡圖的構建，見圖1。采用Network Analyzer 功能進行網絡特征分析，其中自由度越高則表明該節點越重要，表示預測出該靶點與作用靶點的關聯個數。該網絡包括181 個節點（35 種藥物、53 個化合物、16 種化學成分類型、16 種病毒、9 種機制、52 個靶點）和305 個相互關系組成。在網絡中，梅紅色節點代表藥物，紫色節點代表化合物，粉色節點代表化學成分類型，橙色節點代表病毒，藍色節點代表機制，綠色節點代表對應靶點。依據目前中國?東盟傳統藥物抗呼吸道病毒相關治療機制的文獻，網絡中藥物抗病毒個數排名靠前的為人參、梔子、穿心蓮、黃檗；從度值可以看出，藥物抗病毒的主要化學成分類型為黃酮類（自由度值為23）、酰胺類（自由度值為6）、生物堿類（自由度值為4）；自由度值最高的靶點（與機制連線數目）為TNF?α（自由度值為3）、hexon（自由度值為3）。根據化合物與病毒的連線關系得出，連接病毒個數靠前的化合物（或組分）為穿心蓮內酯磺化物（治療IBV、H3N2、H1N1）、巴西蘇木素（治療H9N2、H3N2、H1N1）、半邊蓮總生物堿（治療H9N2、H5N1、H1N1）、蘇木酮A（治療H9N2、H3N2、H1N1）、兒茶素（治療H1N1、IBV、IAV）；根據病毒與機制的連線關系得出，藥物主要通過抑制病毒的附著和融合、抑制病毒的復制和增殖的機制發揮抗病毒作用。

圖1 “藥物?成分?成分類型?病毒?機制?靶點”網絡圖

根據文獻獲得信息，53 種化合物（或組分）中人參多糖、連翹酯苷A、梔子苷、麥角甾苷、蘆薈多糖、半邊蓮總生物堿、重樓皂苷I 在動物模型中已證實其藥效作用，而在體外實驗中具有抗病毒的化學成分需進一步在生物體內驗證。一般認為，藥物在生物體內發揮藥理作用本質在于藥物經給藥部位進入生物體血液循環（腸道直接作用與外用藥除外），一定濃度的藥物分子與靶點分子產生特異性或非特異性結合進而引起相應的生物效應。統計表明，化學藥血藥濃度處于100～1 000 ng／mL 區間內占總統計所得的34%；血藥濃度處于1 000～100 000 ng／mL 區間內的化學藥占總統計所得的42%［62］。從藥物濃度的角度來看，文獻抗病毒研究中3?去氧蘇木查爾酮（IC50值為1.06 μg／mL）、蘇木查爾酮（IC50值為2.06 μg／mL）、蘇木酮A（IC50值為0.7 μmol／L ［H1N1］、1.1 μmol／L ［H3N2］、1.0 μmol／L［H9N2］ ）、肉桂醛（IC50值為0.019 5 g／L）、巴西蘇木素（IC50值為0.2 μmol／L ［H1N1］、0.3μmol／L ［H3N2］、0.4 μmol／L ［H9N2］ ）、withaferin A（IC50值為3.14 μmol／L）、構樹查爾酮A ［IC50值為（9.2±1.5）μmol／L］、紙莎草黃酮醇A（IC50值為3.7 μmol／L）可能具有繼續研究的價值。

4 結語

本文通過篩選《中國?東盟傳統藥物志》中收載的具有抗呼吸道病毒作用的藥物，對其抗病毒種類、物質基礎等條目進行分類統計，并對中國?東盟傳統藥物抗呼吸道病毒感染的作用機制進行闡述和分析，為后續抗呼吸道病毒活性篩選、藥物開發及臨床應用提供參考。在350 種中國和東盟國家常用傳統藥用植物中，共有63 種藥用植物具有抗病毒作用的研究報道，涉及病毒種類23種，從免疫調節、細胞自噬、細胞凋亡、降低炎性因子分泌、抑制病毒的附著和融合、直接滅活和抑制病毒的復制和增殖等方面來發揮抗呼吸道病毒感染的作用，進一步分析其中的抗病毒活性化學成分為53種，主要化學成分類型為黃酮類、酰胺類和生物堿類。

致謝：本文前期的文獻查找及信息分類統計工作得到了劉婧曦、張紫涵、唐昀彤、陳章美、謝安然、俞春林、莫柳英、梁玲玲、李意春、趙芳惠的幫助，在此表示衷心的感謝！