2020 年版《國家醫保藥物目錄》收載降壓中成藥的功效和安全性分析

田 穎郭棟 劉永成 樊茂霞 魏思寧 朱俊潼

（1.山東中醫藥大學附屬醫院， 高血壓國家中醫臨床研究基地， 山東 濟南250014； 2.山東中醫藥大學，山東 濟南250300； 3.山東科技大學， 山東 濟南250000）

過去十幾年間，高血壓已經成為全球疾病負擔的首位病因［1］。《中國心血管病報告2018》［2］顯示，中國心血管疾病防治工作在取得初步成效的同時，又面臨新的嚴峻挑戰，其患病率及死亡率仍處于上升階段，是最常見的慢性病之一，也是威脅人類生命健康的主要疾病之一。中成藥具有性質穩定、療效確切、不良反應相對較小，服用、攜帶、貯藏保管方便的特點，被廣泛用于高血壓的臨床治療。韓學杰等［3］報道，中成藥適合所有高血壓病患者，Ⅰ級高血壓病可單用中成藥，Ⅱ、Ⅲ級應將中成藥和西藥聯合使用。但目前降壓中成藥存在品種繁多、應用廣泛、不能被辨證使用等諸多問題，故本研究基于循證醫學的理念，從源頭對2020 年版《國家醫保藥物目錄》收載降壓中成藥功效和安全性進行梳理，以期推動該類藥物合理的臨床應用，并為后期開展臨床研究提供選題思路。

1 數據來源

首先，根據2020 年版《國家醫保藥物目錄》［4］中所列降壓中成藥品種，使用“用藥助手”軟件進行藥品說明書查詢，結合2020 年版《中國藥典》［5］并參考《國家中醫藥管理局中醫藥名詞術語成果轉化與規范推廣項目》，納入功效中明確有降壓作用及適應癥的品種。其次，為確保查找全面，主要依據中醫內科學中“眩暈”“頭痛”“頭風”等病的證型分類，在目錄中尋找具有對應治法（根據藥品說明書）的中成藥，同時通過數據庫進行檢索，有治療高血壓文獻記載者予以納入。

2 方法

2.1 數據收集 中成藥品種確定后，以2020 年版《中國藥典》一部為主要信息來源，結合“用藥助手”軟件，在Excel 軟件中以中成藥名稱為行，處方組成為列，建立共詞矩陣的數據庫1；以中成藥名稱為行，以“方劑出處”“組方”“功效”“主治”“現代應用”“用法與用量”“藥性分析”“藥理作用”“不良反應”“藥品禁忌”“注意事項”為列，建立信息匯總的數據庫2。

2.2 文本數據預處理與加工 ①中成藥劑型不同但中藥組成相同，以常用名稱錄入，如逍遙丸、逍遙片、逍遙顆粒均按照“逍遙丸類中成藥”錄入；②根據2020 年版《中國藥典》對中成藥按功效進行分類，并進行統一規范后錄入數據庫，如“酒白芍”統一為“白芍”、“炒白術”統一為“白術”，而中藥材提取物則以中藥材原型錄入，如“水牛角濃縮粉”統一為“水牛角”。

2.3 數據管理與統計分析 利用Microsoft Office Excel 2007軟件錄入數據并建立數據庫，SPSS Statistic22.0、SPSS Clementine12.0 軟件進行頻數統計和關聯規則分析。

3 結果

3.1 品種命名、分類及組方來源 共納入70 種降壓中成藥，其中逍遙丸、六味地黃丸為非處方藥。降壓中成藥命名方式多元化，如根據方劑來源出處命名的金匱腎氣丸（源自《金匱要略》）；以中成藥組成命名的知柏地黃丸；以功效命名的血府逐瘀丸；以治療疾病命名的降壓片等。有4 種中成藥含有西藥成分，分別是珍菊降壓片、復方羅布麻顆粒（片）、脈君安片、避風降壓片。按用藥途徑分為口服和注射液2類，前者包括片劑、膠囊、顆粒、口服液、合劑、滴丸、酊劑，后者包括生脈注射液、刺五加注射液、丹參注射液、丹紅注射液。少部分藥組方來源來自于《金匱要略》《傷寒論》《景岳全書》《丹溪心法》《太平惠民和劑局方》《醫便》等經典名方，其余為研制方。根據功效可分為9類，具體見表1。

表1 2020 年版《國家醫保藥物目錄》收載降壓中成藥名稱及分類

3.2 不良反應、藥品禁忌、注意事項 70 種降壓中成藥中不良反應未提及的有10種，尚不明確的有44種，明確寫出的有16 種（22.9%）；藥品禁忌中未提及的有8種，尚不明確的有32種，明確寫出的有30 種（40%）；注意事項中未提及的有9種，尚不明確的有11種，明確寫出的有50種（71.4%），具體見表2。

表2 降壓中成藥不良反應、禁忌、注意事項

續表2

續表2

3.3 相關指南和共識推薦品種 檢索相關的高血壓指南和文獻［3，6?7］，部分降壓中成藥推薦品種主要有天麻鉤藤飲、杞菊地黃丸、金匱腎氣丸、銀杏葉片、牛黃降壓丸等十余種，具體見表3。

表3 相關指南和共識推薦的降壓中成藥

3.4 中藥使用頻率 70 種降壓中成藥包含145 種中藥，總頻次469次，數量最少（即單味藥）的有6種，為全天麻中成藥、夏枯草中成藥、山綠茶降壓片、血脂康中成藥、丹參類中成藥、刺五加中成藥，頻次≥4 次者有42味，使用頻率見表4。

表4 中藥使用頻率（頻次≥4 次）

3.5 中藥關聯度分析 采用SPSS clementine12.0 軟件對“3.4”項下42 味中藥進行關聯規則分析，Apriori 建模進一步挖掘配伍關系，設置“最低條件支持度”為8%，“最小規則置信度”為80%，“最大前項數”為5，提升大于1，模式選項設置為“專家”，條件選擇“支持度”“置信度”等，共得到核心中藥組合7組，見表5（山藥?山茱萸支持度表示在42 味中藥中兩者同時出現的概率為11%，置信度表示有山藥出現的方劑中同時會出現山茱萸的可能性為87.5%，以此類推），提升度＞1 且值越高，表明正相關性越高，而上述組合的提升度均＞3，表示在統計學上均有意義［8］。設置可顯示最大鏈接數為80，35 以上為強鏈接，15以下為弱鏈接，以強鏈接表現為重，繪制關聯網絡化展示圖，見圖1。

圖1 中藥關聯網絡化展示圖

表5 核心中藥組合

4 討論

中醫學將高血壓歸于“眩暈”“頭痛”“風眩”“頭風”等病證范疇。根據《中醫內科臨床診療指南》［6］所列《眩暈病（原發性高血壓）中醫臨床診療指南》中介紹的原發性高血壓基本證候特征，并強調“肝脾腎分期”的病機演變特點，以協助臨床醫師掌握無證可辨的要點，從“肝、脾、腎”論治高血壓，即“早期變動在肝，中期進展在脾，晚期根源在腎”。

中成藥的再評價中依然不能忽視辨病與辨證的結合，需進行證候及適應癥的再研究，并發掘該成藥的個性化特征［9］。不同的降壓成藥有其不同的功效與主治范圍，選用時必須根據病人所表現的癥狀，辨證施治，才能收到較好的臨床效果。辨證用藥正確，降壓的同時還可以改善患者的癥狀，提高患者的生活質量。《眩暈病（原發性高血壓）中醫臨床診療指南》中介紹，高血壓辨證分型包括肝火亢盛證、痰瘀互結證、陰虛陽亢證、腎氣虧虛證4 大類。根據高血壓基本證候分型依據“肝脾腎分期”的病機演變特點，除前面列出部分指南和共識推薦的中成藥，本研究嘗試根據產品組方特征進行分類，對應高血壓各證候類型使用，供臨床參考。臨床癥狀以眩暈、頭痛、急躁易怒、面紅、目赤，可酌情選用平肝類、清肝類、疏肝類，比如天麻鉤藤飲制劑、逍遙丸、舒肝解郁膠囊、夏枯草膏、龍膽瀉肝丸、山綠茶降壓片、降壓片、清肝降壓膠囊、牛黃降壓丸等，其中天麻鉤藤飲制劑是治療肝陽上亢型高血壓的首選藥物；兼見腰酸膝軟、失眠、耳鳴等，可酌情選用滋肝腎類降壓中成藥如六味地黃丸、知柏地黃丸、杞菊地黃丸左歸丸、補腎益腦丸等；癥見頭昏或頭重如裹、以頭重如裹、胸脘痞悶、身重困倦為主要癥狀者，可選用化痰類降壓中成藥如強力天麻杜仲丸、頭痛寧膠囊、血脂康膠囊、絞股藍總苷片、牛黃清心丸、安宮牛黃丸等；以頭痛如刺痛有定處、面色晦暗、皮下瘀斑、舌質紫暗為主要表現者，可選用化瘀類降壓中成藥如腦心通、復方丹參片、血府逐瘀丸、銀丹心腦通、銀杏酮酯片、心可舒片、愈風寧心片、山楂降壓片和心脈通片等；以頭暈目眩、腰膝酸軟、發脫或齒搖、夜尿頻等為主要表現者，可酌情選用滋肝腎和溫陽類降壓中成藥如金匱腎氣丸、桂附地黃丸、右歸丸等。

鑒于中藥獨有的多靶點調控、多病共治的優勢，而且高血壓患者多數有合并癥的情況，本研究亦嘗試根據產品說明書和相關臨床研究，列舉以下高血壓合并疾病／合并癥用藥：如高血壓合并抑郁者可選用舒肝解郁膠囊、逍遙丸、加味逍遙丸、丹梔逍遙丸等；合并高血脂者可選用血脂康膠囊、松齡血脈康、絞股藍總苷片、心脈通片等；合并冠心病、腦梗死者可以選用復方丹參制劑、丹參片、丹參注射液、丹紅注射液、銀杏葉制劑、腦心通膠囊、銀丹心腦通軟膠囊、心脈通制劑等；合并頭痛或偏頭痛者可選用養血清腦顆粒、頭痛寧膠囊、丹珍頭痛膠囊、愈風寧心片等；合并干眼癥者可選用杞菊地黃丸；合并糖尿病或腎病或女性更年期者可以選用六味地黃丸、知柏地黃丸、牛黃降壓片、生脈飲、金匱腎氣丸等；合并冠心病者可選用生脈飲、心可舒、參松養心膠囊、血府逐瘀口服液等；合并中風者可以選用安宮降壓丸、腦得生丸等；高血壓眩暈癥狀明顯者可以選用強力定眩片、眩暈寧片、愈風寧心片、平眩膠囊等；合并藥物性肝損害者可以選用葵花護肝片；合并輕中度的血管性癡呆患者可選用天智顆粒［10］；合并睡眠障礙者可以選用舒肝解郁膠囊［11］、刺五加片、參松養心膠囊等；強力天麻杜仲制劑可應用于中風引起的后遺癥；有中風先兆和腦血栓后遺癥者可以選用牛黃清心丸；合并有中風、驚厥、高熱者可選用安宮牛黃丸；合并心力衰竭、水腫者可以用五苓散，是利用其利水化氣的作用［12］。

70 種降壓中成藥的功效主要集中在平肝潛陽、清肝泄火、活血化瘀等方面，此3 類藥占比60%。而針對高血壓后期經常出現的腎氣虧虛、陰陽兩虛、氣血兩虛證的治療中成藥較少。對于治療痰瘀互結證相關中成藥的品種更少，比如化痰類降壓中成藥的功效僅有頭痛寧膠囊提及的熄風滌痰；血脂康膠囊提及的除濕祛痰。而根據山東中醫藥大學附屬醫院高血壓住院患者病歷資料顯示，痰瘀互結型患者占比接近50%，建議在完善高血壓病中醫證類研究的基礎上，開發該證型相關中成藥。大部分藥物未提及或尚不明確其不良反應，接近一半藥物的藥品禁忌尚不明確，另外需注意，對于幾種含化學藥物的復方降壓藥，其不良表現多為其所含化學藥物的不良反應；舒肝丸和補腎益腦丸均含有朱砂，不宜過量久服；左金丸、龍膽瀉肝丸應在醫生指導下服用；高血壓患者應忌服強力天麻杜仲丸（膠囊），但又有臨床證據顯示該藥治療高血壓［13］，因此對該藥的應用尚需要進一步相關證據加以驗證；對于聯合用藥情況，大部分降壓中成藥都沒有給出注意事項的說明。對于不良反應、藥品禁忌和注意事項尚不明確或說明書未提及的藥物，建議在今后的再評價研究中予以關注。另外許多中成藥的功效主治說明中所列項廣泛，主治多種疾病，這既是優勢又是劣勢，優勢在于可以一藥多用、多病共治，對于高血壓兼合并癥患者可能會減少服藥的種類從而減輕藥物不良反應，減輕經濟負擔等等，但其劣勢在于臨床定位不明確，可能會舍本逐末，影響中藥的療效。另外，對于一些較早上市的藥物如果臨床研究證據充分，可以拓寬修訂原有的說明書。指南和共識中共同推薦的降壓中成藥有牛黃降壓丸、天麻鉤藤顆粒、杞菊地黃丸、金匱腎氣丸等十余種，但亦可能存在因藥物品種繁多，宣傳推廣力度不同，或受南北地域差異影響，很多療效好的藥物仍不為臨床醫生所了解。

從降壓中成藥中用藥頻次≥4 次的藥物中可以看出常用的有活血化瘀藥、祛痰化濕藥、平肝潛陽藥、補益肝腎類等。42 種高頻用藥在總的145 種組方中藥中僅占不足1／3的比例，這亦說明降壓中成藥并非是簡單的降壓中藥堆疊，而是通過合理組方的多靶點、多通道調節作用，是1＋1＞2整體調節的綜合效應。近年來，各地對中藥降壓作用進行了大量的藥理學研究，許多中藥的降壓成分及降壓機制逐漸被闡明并且中藥復方應用更有益于高血壓的治療。目前現代的藥理學分析已經明確的有降壓作用的中藥已達一百余種，包括單味藥和復方藥。根據中藥降壓的作用機制，主要包括對交感神經、腎素血管緊張素系統、鈣通道、血管內皮保護和血液流變學等機制［14］。目前的研究發現，鉤藤具有保護內皮的功能，主要的作用為抑制內皮細胞的自由基累積，對于患者因高血壓而導致的血管損傷［15］；夏枯草對高血壓具有雙向調節作用，其提取物夏枯草苷除降壓外還可保護心肌［16］；中藥復方天麻鉤藤方制劑則是治療肝陽上亢型高血壓的代表［17］；對于含有化學成分的代表藥物珍菊降壓片，相比單純的西藥降壓藥，其中可樂定和氫氯噻嗪2 類成分的含有量較低，僅為西藥中常用藥量的40%，但是療效卻沒有因為成分的降低而削弱，反而效果增強，充分地體現了中西藥結合應用的優勢［18］。納瑾、呂靈艷等［19?20］對降壓中藥的現代藥理學研究均有較為詳細的闡述，在此不再一一贅述。

5 結語

中藥具有療效好、可多靶點調控、多病共治等優勢，被廣泛使用于臨床。正確辨證使用降壓中成藥，可促進血壓達標，改善癥狀，減輕不良反應。中成藥用藥可憑借其自身的特點和優勢，為廣大基層醫生、非中醫科醫生提供容易掌握的降壓中成藥合理用藥指導。但需要指出的是，中成藥在應用中也需注意其安全性，高血壓中成藥品種雖多，但部分品種目前尚缺乏充足的循證醫學證據，還需進一步研究以形成完整全面的證據鏈與推薦體系。