雙能量CT成像聯(lián)合血清CEA、CYFRA21-1、NSE在鑒別中央型肺腺癌及小細(xì)胞肺癌的價(jià)值

宋芹霞，陳志萍，王祥發(fā)

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，安徽 安慶 246000）

肺癌為世界上發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤，早期確診、及時(shí)治療極其重要。目前肺腺癌的發(fā)病率居所有肺癌病理類型首位，一些基因在肺腺癌的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中有重要的調(diào)控作用［1］，靶向藥物的應(yīng)用可明顯改善肺腺癌患者的預(yù)后。小細(xì)胞肺癌（SCLC）惡性程度最高，腫瘤生長(zhǎng)迅速，早期廣泛轉(zhuǎn)移，若盡早放化療可顯著改善預(yù)后。因此，臨床早期、準(zhǔn)確診斷腺癌及SCLC，制定合理的治療計(jì)劃及預(yù)測(cè)預(yù)后至關(guān)重要。雙能量CT（dual-energy，DECT）可以提供定性或定量的信息，用于腫瘤檢測(cè)及分期，并評(píng)估臨床的治療反應(yīng)。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment）即CYFRA21-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）在肺癌患者中明顯升高，在臨床輔助診斷肺癌及療效監(jiān)測(cè)等方面的價(jià)值引起重視。而將DECT碘圖定量參數(shù)與血清CEA、CYFRA21-1、NSE聯(lián)合用于診斷CLAC與SCLC的研究尚少。本研究選取50例肺癌患者，前瞻性地分析DECT碘圖定量參數(shù)聯(lián)合CEA、CYFRA21-1、NSE在鑒別CLAC與SCLC的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月至2021年5月我院收治的經(jīng)纖維支氣管鏡或肺穿刺活檢后行組織病理學(xué)確診的肺癌患者50例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單發(fā)腫塊，腫塊中心位于肺門(mén)；（2）未進(jìn)行肺癌或其他惡性腫瘤治療；（3）病理結(jié)果在1周內(nèi)經(jīng)纖維支氣管鏡或肺穿刺活檢明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺部多發(fā)腫塊；（2）5年內(nèi)患有其他惡性腫瘤；（3）術(shù)前行新輔助化療。50例肺癌患者中，28例CLAC，其中男16例，女12例；年齡48～81歲，平均年齡（62.89±11.08）歲；臨床分期Ⅲ期13例，Ⅳ期15例。22例SCLC中男17例，女5例；年齡55～91歲，平均年齡（65.09±9.79）歲；臨床分期Ⅲ期7例，Ⅳ期15例。CLAC患者和SCLC患者在一般資料如性別、年齡、分期上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得所有患者的書(shū)面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 掃描儀器、方式與圖像后處理 掃描儀器為西門(mén)子公司第二代雙源CT機(jī)（SOMATOM Definition Flash）。對(duì)比劑為碘佛醇320 mgI/ml，劑量為60 ml，加注生理鹽水20 ml，流速3～3.5 ml/s。行動(dòng)脈期及靜脈期雙期掃描，掃描時(shí)間為注射對(duì)比劑后25～30、55～60 s。掃描層厚及層間距為5 mm。掃描采用100 kV和140 kV雙能量模式。圖像重建層厚及間隔均為0.75 mm。

將雙能量成像圖像傳至Syngo后處理系統(tǒng)，調(diào)入Dual Energy軟件的虛擬平掃（virtual non-contrast scan，VNC）及單能程序。選取實(shí)性部分最大層面，繪制感興趣區(qū)（ROI），避開(kāi)腫瘤邊緣、血管、空洞和壞死區(qū)，測(cè)量3次取平均值。根據(jù)測(cè)量碘圖CT值（mg/ml），計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）［IC（病變）/IC（動(dòng)脈）］，其中動(dòng)脈為與病變同掃描期、同層面降主動(dòng)脈或左鎖骨下動(dòng)脈。能譜曲線斜率（k）用以下公式計(jì)算：k=λ/70，其中λ為40～110 kv的CT值差異即CT40kv-CT110kv。

1.2.2 血清CEA、CYFRA21-1及NSE檢測(cè) 行DECT檢測(cè)當(dāng)天收集患者空腹靜脈血5 ml，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA、CYFRA21-1，正常值：CEA＜5.0 ng/ml、CYFRA21-1＜3.3 ng/ml。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)NSE，正常值：NSE＜17 ng/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料均經(jīng)檢測(cè)符合正態(tài)分布之后，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以DECT碘圖定量參數(shù)（IC、NIC、k）與腫瘤標(biāo)志物（CEA、CYFRA21-1、NSE）為自變量，構(gòu)建用Logistic回歸方程，對(duì)CLAC和SCLC進(jìn)行鑒別診斷。采用受試者工作特征（ROC）曲線來(lái)確定閾值，并計(jì)算曲線下面積（AUC），當(dāng)AUC＞0.5提示該模型對(duì)CLAC與SCLC有診斷價(jià)值，且該值越大診斷效能越高。評(píng)價(jià)單變量（IC、NIC、k、CEA、CYFRA21-1、NSE）和多個(gè)單變量聯(lián)合鑒別CLAC與SCLC的診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者PECT/DECT碘圖定量參數(shù)的比較 2組患者在單變量分析中，CLAC組患者IC、NIC和k值均顯著高于SCLC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1及圖1～2。

圖1 1例74歲左上肺腺癌女性患者DECT圖像及靜脈期能譜

表1 CLAC與SCLC的DECT碘圖定量參數(shù)比較（xˉ±s）

圖2 1例79歲右下肺SCLC男性患者DECT圖像及靜脈期能譜

2.2 2組患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平比較 CLAC組患者血清CEA、CYFRA21-1均大于SCLC組，SCLC組NSE水平大于CLAC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 CLAC與SCLC的腫瘤指標(biāo)比較（xˉ±s，ng/ml）

2.3 DECT碘圖定量參數(shù)、血清CEA、CYFRA21-1、NSE單獨(dú)及聯(lián)合診斷CLAC與SCLC的價(jià)值 ROC曲線表明，區(qū)分CLAC與SCLC的IC、NIC及k值的最佳閾值分別為1.05 mg/ml、0.14及1.70；血清CEA、CYFRA21-1、NSE診斷CLAC與SCLC的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為22.5 ng/ml、6.19 ng/ml、21.37 ng/ml，見(jiàn)表3、表4。分析IC、NIC、k及血清CEA、CYFRA21-1、NSE 6個(gè)指標(biāo)單獨(dú)鑒別CLAC與SCLC的ROC曲線，AUC值分別為0.772、0.722、0.655、0.760、0.758、0.753，其中IC的AUC值最大。分析IC+NIC+k、CEA+CYFRA21-1+NSE及六者聯(lián)合鑒別CLAC與SCLC的ROC曲線，AUC值分別為0.870、0.843、0.948，即六者聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能最大，高于6項(xiàng)單獨(dú)指標(biāo)、碘圖定量參數(shù)聯(lián)合及腫瘤指標(biāo)聯(lián)合。IC、NIC及k值敏感性、特異性見(jiàn)表4。

表3 不同定量參數(shù)的Logistic回歸分析結(jié)果

表4 不同定量參數(shù)的ROC曲線比較

3 討論

肺癌發(fā)病率和病死率不斷上升，關(guān)于肺癌發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)可較高的為特定抑癌基因失活而促癌基因激活，以及慢性炎癥、缺氧微環(huán)境等［2-3］。不同組織類型肺癌的治療和預(yù)后有很大的差異。SCLC占的比例呈升高趨勢(shì)，約占肺癌總數(shù)15%～20%［4］，在初步診斷時(shí)經(jīng)常已經(jīng)轉(zhuǎn)移，主要是接受化療，＜5%行手術(shù)切除［5］。SCLC確診未治療的患者，中位生存期僅為2～4個(gè)月，而早期治療者可達(dá)8～20個(gè)月［5-6］。肺腺癌基于特定組織學(xué)和分子亞型的快速發(fā)展的個(gè)體化治療，在生存時(shí)間上取得了顯著的改善［7］。

肺癌的病理類型主要通過(guò)組織病理學(xué)檢查來(lái)確定，但部分肺癌很難通過(guò)病理學(xué)診斷。而CT成為無(wú)創(chuàng)性診斷肺癌的最常用方法。有研究從腫瘤的形態(tài)學(xué)特征（包括中心位置、腫瘤直徑、是否合并淋巴結(jié)腫大及血管受累與否）來(lái)區(qū)分SCLC與NSCLC［8-9］。目前研究表明DECT優(yōu)于常規(guī)增強(qiáng)CT在肺癌亞型鑒別診斷中的應(yīng)用。DECT可以提供定性或定量的信息，用于腫瘤檢出、分型及分期，并評(píng)估臨床的治療效果及預(yù)測(cè)預(yù)后［10-11］。碘值可以在DECT中定量測(cè)量，并客觀反映潛在的腫瘤血管生成。Spira等［12］采用與組織病理學(xué)結(jié)果相關(guān)的體積灌注CT評(píng)估肺癌血管，并證實(shí)SCLC中毛細(xì)血管通透性與腺癌相比降低。本研究中，靜脈期CLAC的IC、NIC和k值明顯高于SCLC，DECT碘圖定量參數(shù)在CLAC與SCLC之間存在顯著差異。這與SCLC以堆集式生長(zhǎng)為主，而腺癌伏壁式生長(zhǎng)，易形成篩孔狀毛細(xì)血管，微血管密度更高的觀點(diǎn)一致［13-14］。動(dòng)脈期對(duì)比劑并未充滿微血管，而延遲60 s的靜脈期，造影劑可充滿微血管，并能穿透基底膜，進(jìn)入細(xì)胞間隙。因此，靜脈期的碘濃度比動(dòng)脈期高。分析ROC曲線表明，靜脈期IC、NIC、k的AUC分別為0.772、0.722、0.655，均能有效地區(qū)分CLAC和SCLC。且單一變量中，IC為最有效的參數(shù)。IC、NIC、k鑒別CLAC和SCLC的最佳閾值分別為1.05 mg/ml、0.14及1.70。DECT可以無(wú)創(chuàng)地為肺癌在取病理檢測(cè)及治療之前提供信息，是診斷肺癌可靠的參考依據(jù)，但影像學(xué)表現(xiàn)常滯后于疾病進(jìn)展。

血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)操作簡(jiǎn)單、快速、且創(chuàng)傷小，在早期輔助診斷肺癌、監(jiān)測(cè)療效及判斷預(yù)后等方面有重要意義。CEA是肺癌常用的腫瘤標(biāo)志物，為非特異性腫瘤標(biāo)志物，在肺癌的篩查、診斷、轉(zhuǎn)移和療效監(jiān)測(cè)中扮演著重要角色［15］。陳中青等［16］研究發(fā)現(xiàn)，男性肺腺癌患者的血清CEA水平升高，但CEA存在于多種細(xì)胞中［17-18］，在肺癌診斷中特異性不理想。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19片段，在細(xì)胞癌變時(shí)可大量釋放入血，有助于肺癌的診斷、轉(zhuǎn)歸以及病理分型［19-20］。NSE存在于神經(jīng)元、神經(jīng)來(lái)源的細(xì)胞，在SCLC中的表達(dá)顯著升高，是SCLC較特異的標(biāo)志物，利于評(píng)估SCLC對(duì)抗腫瘤藥物的療效［21］。本研究中，CLAC組血清CEA、CYFRA21-1高于SCLC組，SCLC組NSE水平高于CLAC組。CEA、CYFRA21-1、NSE在CLAC與SCLC血清中的含量存在差異，有助于肺癌病理類型的鑒別，使患者能夠得到及時(shí)有效的個(gè)性化治療，從而提高生存率。但由于腫瘤細(xì)胞生物學(xué)具有復(fù)雜性及多態(tài)性的特點(diǎn)，導(dǎo)致單一腫瘤標(biāo)志物特異性及敏感性的局限性。

本研究分析了CLAC與SCLC患者的DECT碘圖定量參數(shù)及腫瘤標(biāo)志物。ROC曲線結(jié)果顯示，DECT成像的IC、NIC、k及血清CEA、CYFRA21-1、NSE單獨(dú)及聯(lián)合診斷CLAC與SCLC的AUC分別為0.772、0.722、0.655、0.760、0.758、0.753、0.948，聯(lián)合診斷的敏感性為95.5%，特異性82.1%，提示六者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CLAC與SCLC的診斷價(jià)值高于單獨(dú)檢測(cè)、單純碘圖定量參數(shù)聯(lián)合或腫瘤指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)。將DECT參數(shù)與腫瘤標(biāo)志物相結(jié)合進(jìn)行多因素分析時(shí)，明顯提高了CLAC與SCLC的診斷效能、敏感性。

綜上所述，臨床診斷CLAC與SCLC時(shí)，可結(jié)合DECT碘圖定量參數(shù)與血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平，并綜合患者臨床表現(xiàn)，無(wú)創(chuàng)地為肺癌患者于治療前提供準(zhǔn)確的病理信息，減少誤診或漏診，有助于臨床醫(yī)生早期診斷和及時(shí)治療，從而改善預(yù)后。本研究樣本來(lái)源于單中心，數(shù)量較小，肺癌的病例類型只包括CLAC和SCLC，期待未來(lái)更多中心、更大的樣本量及更多肺癌亞型來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。