CT增強影像組學對腎透明細胞癌和非透明細胞癌的鑒別診斷價值

劉晨露，翟建，陳基明，喻泓清，肖國慶

（皖南醫學院弋磯山醫院影像中心，安徽 蕪湖 241001）

腎細胞癌（RCC）是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，可分為不同的病理亞型，其中最常見的是透明細胞癌（ccRCC），其次是乳頭狀細胞癌（pRCC）和嫌色細胞癌（chRCC）［1］。不同的病理亞型有其相關的遺傳學模式和腫瘤生長特征，不同分型代表著不同的惡性程度、手術方式及預后［2］，術前分型可幫助臨床對患者進行個性化精準醫療，降低復發率及轉移率。放射組學是一種新興領域，它試圖從圖像中提取數據并轉換為高通量的定量特征，這些特征提供了癌癥表型和腫瘤微環境的信息［3］。目前多項研究已證實影像組學對腎臟疾病的鑒別診斷、病理分級等方面有很大意義。Yi等［4］通過CT放射組學預測RCC病理分級，在區分低級別和高級別ccRCC方面取得較高效能。Alberto Diaz等［5］通過MRI放射組學預測腎臟腫瘤預處理評估中的應用、在生物學預測中的作用等方面有明確的臨床價值。本研究旨在探討CT增強影像組學鑒別ccRCC和非透明細胞癌（nonccRCC）的診斷價值，建立高準確性的預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月至2020年12月我院經組織病理學確診的ccRCC患者80例，nonccRCC患者54例（其中pRCC 29例，chRCC 25例）患者的臨床、病理及影像資料，所有病灶均為單發。納入標準：（1）CT掃描圖像完整，質量清晰；（2）此前未接受過穿刺或放化療。排除標準：（1）病理診斷不夠明確或病灶內包含多種病理成分；（2）病灶小于1.0 cm且無法準確勾畫感興趣區（ROI）；（3）已發生遠處轉移。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 檢查方法 CT檢查采用Siemens SOMATOM Definition Flash CT儀，行腎臟平掃和三期增強掃描。掃描參數：管電壓120 kV，管電流200～300 mA，層厚及層間距均為5 mm。掃描層面為自橫膈至髂前上棘水平。CT增強掃描采用高壓注射器（3.5～4.0 ml/s）注入對比劑碘佛醇（320 mgI/ml，60～80 ml），依次于注入對比劑后30、90、180 s獲得皮髓質期、實質期和排泄期圖像。由于平掃圖像上病灶與周邊正常組織分界欠清，不利于后續ROI勾畫，故本研究只選取增強三期圖像。

1.3 圖像采集與特征提取 將三期增強圖像以DICOM形式導入ITK-SNAP3.6.0軟件進行圖像分割，由1名放射科醫生（具有5年的腹部影像診斷經驗）對病灶的所有層面進行逐層勾畫，并融合保存一個三維圖像Mask，獲得感興趣區容積（VOI）；再由另1名放射科醫生（具有9年的腹部影像診斷經驗）進行圖像復核，若2名醫生的意見不一致，兩者進行商議，最終達成一致性。為降低圖像窗寬、窗位不同造成視覺上的誤差，在ROI勾畫之前對圖像窗寬、窗位進行歸一化處理（設置窗寬250 HU，窗位50 HU）。將三期病灶樣本圖像及勾畫的相應VOI圖像導入A.K3.2.0軟件進行紋理特征提取。

1.4 特征篩選和建立影像組學標簽 對數據行歸一化后，采用最小冗余最大相關（mRMR）和最小絕對值收斂和選擇算子（LASSO）回歸分析及100次留組交叉驗證對紋理特征進行降維、篩選出最佳特征子集，構建影像組學標簽，再根據特征按照權重計算標簽得分（Radscore）。所有數據按7∶3比例隨機分成訓練組（n=94）及驗證組（n=40），并在驗證組上進行驗證。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件和R 4.0.2軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，偏態分布的計量資料采用中位數M（P25，P75）表示。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析構建預測模型并繪制影像組學諾曼圖，繪制校正曲線評價模型的擬合優度，并用Hosmer-Lemeshow檢驗評價校正曲線的一致性（P＞0.05表示擬合優度較好），繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價模型的鑒別效能，Delong檢驗用于比較構建的各預測模型之間的差異性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料分析 訓練組ccRCC和nonccRCC患者囊變壞死比例比較差異有統計學意義（P＜0.05），在驗證組差異無統計學意義（P＞0.05），患者在性別、年齡、發病部位（左右）、腫瘤最大徑及鈣化比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 ccRCC和non-ccRCC患者在訓練組、驗證組中的一般臨床資料比較

2.2 一致性評估 2名醫師提取紋理特征的一致性較好（ICC為0.783～0.913），選取高年資醫師提取的特征進行影像組學分析。

2.3 影像組學標簽的構建 AK軟件從皮髓質期、實質期和排泄期三期增強各提取1 316個紋理特征，3個序列聯合提取3 948個紋理特征，經mRMR去除冗余和不相干特征后保留15個特征，然后經LASSO回歸降維得到皮髓質期、實質期和排泄期和三期聯合最具有預測價值的特征，見圖1，分別為12個［其中權重較高的有（1）大依賴低灰度級強調、（2）歸一化區域大小不均勻性、（3）小依賴高灰度級強調、（4）小波-集群突出、（5）HLL-依賴性方差］、13個［其中權重較高的有（1）逆差、（2）復雜性、（3）一階_偏度、（4）聯合能量、（5）原始_集群趨勢、（6）運行方差］、15個［其中權重較高的有（1）逆差分矩歸一化、（2）一階_均值、（3）原始_最大概率、（4）3D_差異方差、（5）魯棒平均絕對偏差、（6）一階_特征值得百分之90的值、（7）大區域低灰度級強調］和9個［其中權重較高的有（1）歸一化區域大小不均勻性、（2）大依賴低灰度級強調、（3）歸一化依賴非均勻性、（4）一階_四分位距、（5）一階_偏度］。

圖1 影像組學標簽模型特征及權重

2.4 各期模型AUC分析及其鑒別效能 經ROC分析和約登指數算出模型的敏感度、特異度、準確度等鑒別診斷效能指標，單一及多期聯合模型均具有很高診斷效能，聯合模型最高。皮髓質期模型驗證組AUC較聯合模型相同（AUC=0.94），但聯合模型余效能指標均明顯優于皮髓質期模型。對各期相的AUC進行兩兩對比，各模型的AUC相比差異均無統計學意義（P＞0.05）；100次LGOCV顯示訓練組和驗證組的單一和聯合序列模型AUC分布變異程度均較小，各模型均具有很好的穩定性。用經過單因素和多因素Logistic回歸分析構建臨床和影像紋理特征預測模型，臨床模型效能較低（AUC=0.59），紋理特征預測模型效能較高（AUC=0.97），兩者聯合并沒有對組學模型效能有所提升，故本研究只探討紋理特征預測模型診斷效能。見表2。

表2 各期模型在鑒別ccRCC和non-ccRCC的診斷效能

3 討論

RCC起源于腎小管和集合管上皮細胞，可發生于腎實質的任何地方。ccRCC起源于腎近曲小管上皮細胞，瘤內新生血管較non-ccRCC豐富，腫瘤新生血管不足以滿足腫瘤細胞增殖時導致腫瘤的囊變、壞死，該研究中囊變壞死對于鑒別ccRCC和non-ccRCC在訓練組中有統計學意義（P＜0.05），可能是由于non-ccRCC中的chRCC起源于集合管上皮細胞，囊性變罕見［6-7］，而本研究將pRCC和chRCC均分組為non-ccRCC，這可能對結果產生影響。

本研究中建立了4種組學模型，并從中提取出增強三期及聯合組中最具代表性的幾個組學特征。例如，皮髓質期權重最高的是來自灰度相關矩陣的大依賴低灰度級強調特征，實質期權重最高的是來自灰度共生矩陣的逆差分矩歸一化特征，排泄期權重最高的是灰度尺寸區域矩陣的大區域低灰度級強調特征，而三期聯合組中權重最高的是灰度尺寸區域矩陣的歸一化區域大小不均勻性特征。皮髓質期的大依賴低灰度級強調特征是用于量化圖像中的灰度依賴，以定量方式描述和比較腫瘤生物指標的分布，本研究中皮髓質期突出顯示了該特征的鑒別診斷價值，可能是由于這可能與ccRCC間質內存在豐富的薄壁血管，non-ccRCC的毛細血管稀少或是與瘤內含厚壁血管有關［6，8］，因此ccRCC灰度變化較為明顯，這一結果與周海龍等［9］的研究結果頗為相似。增強三期聯合組中的歸一化區域大小不均勻性特征是對圖像中區域體積的變異性的量化表示，這一結果說明ccRCC和non-ccRCC在腫瘤內部異質性上的差異最具有鑒別診斷價值，其他研究通過MRI紋理分析也得到了相似結論［10-11］。異質性是惡性腫瘤的重要特征，與其惡性生物學行為關聯密切［12］，能夠反映相關生長因子變化及腫瘤生長微環境的變化，腫瘤的惡性度越高，異質性越高。這與ccRCC和non-ccRCC惡性程度所伴隨的生物學行為結果相符［13］。

RCC發病率占所有癌癥的2%~3%，根治性腎切除術（RN）或保留腎單位手術（PN）是RCC主要治療方法，不同術式對患者術后并發癥發生率及生活質量有著不同影響［14］，目前PN常被作為首選手術方式，但對于ccRCC來說其所帶來的局部復發率高達10%［15］，對于non-ccRCC來說，因其惡性程度較ccRCC低，其復發率明顯低于ccRCC，但采取RN手術方式的患者累計生存率明顯低于PN［16］，ccRCC與non-ccRCC患者的術后化療藥物的使用也不盡相同［17］。因此，提高術前診斷ccRCC與nonccRCC的鑒別診斷準確性是迫在眉睫的，對臨床的指導治療有著很大價值。盡管影像學上ccRCC與non-ccRCC表現出不同的強化方式，但臨床誤判率仍較高［18］，且根據傳統影像學特征對其鑒別診斷，其效能遠不及影像組學，這在陳佳等［19］的研究中已有所體現。因此本研究嘗試構建一個高準確度預測模型，為臨床RCC患者的個性化精準醫療提供幫助。增強三期聯合模型具有較高的敏感度、準確度以及特異度，說明其具有一定的臨床應用潛力。本研究的不足之處：（1）為回顧性研究且納入的non-ccRCC例數較少，可能存在建模偏差以及可能高估單個紋理參數的鑒別診斷效能；（2）non-ccRCC組內只納入了pRCC、chRCC病例，未納入其他病理類型，研究結果可能不能完全代表nonccRCC組，日后將增加更多病理類型完善研究結果；（3）本研究為回顧性分析且為單中心研究，未來尚需多中心數據驗證。

綜上所述，本研究利用術前CT增強圖像構建了4個組學模型，在對ccRCC和non-ccRCC鑒別診斷均有一定價值，以增強三期聯合模型預測效能最好。