突發性聾與炎癥相關因子及炎癥基因多態性的關系

宋 云 王 旭

南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院耳鼻咽喉科，江蘇南京 210014

突發性聾是耳鼻喉科常見急癥之一，指72h 內突然發生的、原因不明的感音神經性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20dBHL，以聽力下降為主要表現，或可伴有耳鳴、耳脹悶感、眩暈等[1]。近年來臨床研究發現我國突發性聾發病呈上升趨勢且趨向年輕化，以中青年（31～60 歲）為主，女性發病率高于男性，夏季多發[2,3]。突發性聾的病因及發病機制尚無定論，病毒感染、血管性疾病、自身免疫疾病等是較常見的病因。近年來研究發現突發性聾患者外周血中相關炎癥指標異常，表明炎性反應可能介導了突發性聾的發病過程[4-6]。本文就炎癥相關因子及炎癥基因多態性與突發性聾的關系作一綜述。

1 炎癥相關因子與突發性聾的關系

炎癥是機體對刺激的一種防御反應，任何能夠引起組織損傷的因素都可能成為致炎因子。缺血或缺氧可引起組織壞死，不適當或過度的免疫反應會損傷組織和細胞而導致炎癥，由此可見炎癥調節的重要性。炎癥因子可損傷內皮細胞，導致血流減慢、瘀滯或形成微小血栓，使內耳局部出現血供障礙，內耳缺血缺氧引發突發性聾[7]。此外，當內耳遭受損傷時，機體中的抗原抗體復合物可通過破壞血–迷路屏障進入內耳毛細血管，啟動免疫應答系統，激活多種炎癥因子，引起內耳免疫炎性反應導致聽力損失[8]。

1.1 外周血中相關炎癥因子與突發性聾的關系

炎性反應能夠激活中性粒細胞，加速淋巴細胞的消耗與凋亡，使中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）升高[4]。C 反應蛋白（C–reactive protein，CRP）在機體遭受損傷時會急劇升高，通過激活補體、加強吞噬細胞作用，清除入侵機體的異物，在機體的天然免疫過程中發揮重要保護作用。張俊瑤等[4]回顧性分析88 例突發性聾患者血清超敏 C 反應蛋白（hypersensitive C–reactive protein，hs–CRP）、NLR、血小板與淋巴細胞比值的變化，發現與對照組相比，突發性聾組患者的淋巴細胞絕對值降低，而中性粒細胞絕對值、NLR、hs–CRP、血小板與淋巴細胞比值均高于對照組，提示炎性反應參與突發性聾的發病過程，hs–CRP及NLR 升高是突發性聾發病的危險因素。陳博文等[7]對不同聽力類型患者的中性粒細胞計數與NLR進行分析，發現入院時中性粒細胞計數與高NLR 的患者在經過抗炎治療后預后較好，認為中性粒細胞計數與NLR 均可反映疾病的預后，且在低頻下降型突發性聾患者中更具敏感性。在突發性聾兒童患者中亦發現NLR 與發病及預后具有一定的聯系，提示炎性反應參與突發性聾的發病[5]。吳靜等[9]將162 例患者分為白細胞（white blood cell，WBC）正常組、高WBC 常規治療組、高WBC 聯合治療組，探討WBC、CRP 與突發性聾發病及預后的關系，發現高WBC 常規治療組和高WBC 聯合治療組患者治療后WBC 和CRP 水平均較治療前顯著降低，但兩組間治療前后WBC 和CRP 水平相比，差異無統計學意義，認為突發性聾的發病可能與機體的應激反應或免疫系統引起的炎癥有一定相關性。

除常見的炎癥指標外，白細胞介素（interleukin，IL）、干擾素、腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）等多種細胞因子也參與對炎癥和免疫反應的調控。傅窈窈等[10]通過比較突發性聾患者與正常人的外周血炎癥因子水平，發現IL–1β、IL–6、IL–17α、TGF–β1、TNF–α 水平雖不能預測突發性聾聽力恢復情況，但TGF–β1 可能參與本病的發生發展，認為炎癥因子的顯著變化可能發生于內耳淋巴液或耳蝸組織內。衡偉偉等[11]通過測定患者外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中TNF–α、IL–8 的mRNA 表達水平，發現炎癥刺激使外周血單個核細胞中的TNF–α 水平明顯上升，其作用于相應靶點，加速損傷部位炎性細胞浸潤與活性物質釋放，從而引起局部損傷。研究者通過建立巨細胞病毒誘導小鼠突發性聾模型，發現耳蝸感染巨細胞病毒后除能直接誘發神經系統病變損害聽力，還可通過激活胱天蛋白酶–1 和下游的IL–1β、IL–18，進一步上調IL–6 和TNF–α 表達，這些炎癥因子具有神經毒性，可能導致聽力損害。

1.2 高遷移率族蛋白B1、細胞間黏附分子–1

高遷移率族蛋白B1（highy mobility group protein box1，HMGB1）是核蛋白家族成員之一，近年來研究發現HMGB1 具有很強的致炎活性，在炎癥的病理進程中起重要作用[12-14]。高穎等[15]研究發現突發性聾患者的HMGB1 水平與治療效果強相關，HMGB1 能夠介導動脈血管損傷后的炎癥過程、加速血管斑塊形成，從而加重組織缺血。此外，在有關突發性聾治療的隨機對照研究中發現HMGB1 在經過抗炎、擴血管、營養神經等治療后有不同程度的下降，暗示炎癥參與突發性聾的發生發展[16,17]。HMGB1 可與單核/巨噬細胞等細胞表面的相關跨膜蛋白結合，激活核因子κB（nuclear factor–κB，NF–κB）通路，導致炎癥因子基因表達水平上調，促使IL–1、IL–6、IL–8、TNF–α 等炎癥因子大量表達與釋放，加劇炎性反應[18]。

細胞間黏附分子–1（intercelluar adhesion molecule–1，ICAM–1）屬于免疫球蛋白超家族，能夠促進炎癥部位的粘連性、控制腫瘤惡化和轉移、調節機體免疫反應，ICAM–1 與受體結合后能增強炎性細胞與內皮細胞間的黏附，參與血管內皮損傷過程。研究發現ICAM–1 和IL–6 水平與突發性聾的發病存在相關性，兩者血漿水平的升高可能增加突發性聾的發病風險，且兩者在炎性反應過程中存在協同作用，IL–6 可通過促進血管內皮細胞表達ICAM–1，增強局部炎性反應，同樣，ICAM–1 可通過p38 絲裂原激活的蛋白激酶/細胞外信號調節激酶信號通路促進IL–6 的表達，加速炎癥的發生發展[19]。

1.3 巨噬細胞移動抑制因子

缺血和氧化應激在突發性聾的病理過程中起重要作用。動物模型研究發現，成年小鼠耳蝸中存在一定量的巨噬細胞，巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibition factor，MIF）主要存在于螺旋韌帶、血管紋、螺旋器等處，是內耳高表達的神經營養因子，可促進聽神經細胞的生長與存活，在聽力功能中有著重要作用。動物研究發現，MIF 缺乏的小鼠有明顯的聽力損失，耳蝸外毛細胞受損，表現出加速的年齡相關性聽力損失[20,21]。MIF可保護細胞免受氧化損傷，在氧化應激動物模型中，MIF 可通過激活抗氧化反應元件來保護細胞和器官免受氧化損傷[22]；MIF 還可通過激活Akt–Nrf2–HO–1 通路保護耳蝸細胞免受氧糖剝奪誘導引起的氧化損傷[23]。

綜上，多項臨床研究表明炎性反應參與突發性聾的發生發展過程，控制炎性反應、減少炎癥因子的激活可能是治療聽力損害的一種新策略。

2 炎癥基因多態性與突發性聾的關系

2.1 IL 相關基因多態性

IL–6 同時具有促炎細胞因子和抗炎因子功能，Tian 等[24]研究發現，突發性聾患者中IL–6 基因啟動子區–572C/G 位點（IL–6–572C/G）多態性的G等位基因頻率顯著高于健康人群，突發性聾與IL–6–572C/G 多態性呈正相關。Cadoni 等[25]評估87例突發性聾患者和107 例健康對照者中單核細胞趨化因子–1、E–選擇素和IL–6 基因單核苷酸多態性的頻率和分布，結果顯示 IL–6 基因啟動子區–174G/G 位點（IL–6–174G/G）多態性與突發性聾發病風險相關，該等位基因可能作為不同血脂相關表型的觸發因子，共同參與耳蝸NF–κB 的激活。Furuta 等[26]在突發性聾和梅尼埃病中觀察到攜帶IL–1A 基因–889T 位點（IL–1A–889T）等位基因的患者患病率更高，即使調整了年齡和性別，IL–1A–889T等位基因攜帶者仍比非攜帶者更具有易感性，提出特定的基因型可能通過增強炎癥過程使個體易患內耳疾病的假設。IL–1β 是最強大的炎癥細胞因子之一，Um 等[27]研究發現IL–1β 基因（+3953）T 位點等位基因可增加攜帶IL–1β 基因（–511）TT 位點基因型受試者發生突發性聾的相對風險。Hiramatsu等[28]在病例對照研究中發現突發性聾風險與IL–6–572C/G 基因多態性顯著相關，但與年齡、性別、生活方式等因素不存在關聯性，該基因型的分布與聽力損失的恢復無關。

2.2 ICAM–1 基因多態性

Tian 等[24]研究發現突發性聾患者 ICAM–1基因K469E 多態性與健康對照無顯著性差異，但ICAM–1–K469E 與IL–6–572C/G 在突發性聾發生中可能具有協同作用，提高突發性聾患病風險；ICAM–1 可通過信號調節激酶和p38 絲裂原激活的蛋白激酶途徑誘導IL–6 表達，IL–6 和ICAM–1 的相互作用加劇炎性反應，阻礙脂質代謝和微血管灌注，導致缺血缺氧，因此，IL–6–572C/G 與ICAM–1–K469E多態性的協同作用可能通過調節內耳血液循環而發揮作用，損傷內耳，引發突然性聽力損失。

2.3 MIF 基因多態性

MIF 通過調節免疫反應發揮作用。MIF 具有多種生物學作用，它可誘導產生炎癥因子、黏附分子等，也可調節糖皮質激素對免疫細胞的免疫抑制作用和維持促炎功能，調節機體的先天性和獲得性免疫。肺組織中的MIF 表達水平和細胞氧化活性水平隨年齡增長而降低，MIF 還可通過減少氧化應激在缺血/再灌注期間提供心臟保護[22,29]。Yazdani 等[30]認為MIF 基因多態性與對糖皮質激素的治療反應有相關性，與對治療無反應的患者相比，對糖皮質激素治療有反應的突發性聾患者的MIF 基因–173C 位點（MIF–173C）GC+CC 基因型頻率顯著升高，MIF基因多態性可能影響糖皮質激素治療的信號級聯誘導，可能通過多種自身免疫和非自身免疫機制參與疾病的發病。Zhu 等[31]探討了MIF–173G/C 基因多態性與突發性聾患者糖皮質激素敏感性的關系，發現對糖皮質激素敏感的患者MIF 水平與MIF–173C 等位基因頻率明顯高于糖皮質激素抵抗患者，C 等位基因有助于MIF 的生成、提高機體對糖皮質激素的敏感性和減少氧化應激反應。

3 展望

綜上，突發性聾的發病與炎性反應具有一定的相關性，多種炎癥因子及炎癥基因多態性參與其中，相關炎癥因子的過度產生與釋放或可加重內耳微循環的損傷，或可引起免疫炎性反應，促進突發性聾的發生發展，因此在對突發性聾的臨床診治中，除了擴血管、營養神經、抗氧化等治療外，還可加強對炎性介質過度釋放的干預，加強對免疫炎性反應的治療，以提高本病的預后。盡管以中性粒細胞計數、NLR、CRP 等為代表的相關炎癥指標提示突發性聾的發病機制與炎癥因素相關，但這些指標并無特異性，不能成為突發性聾的診斷性指標，且相關炎癥因子的表達水平及炎癥基因多態性與突發性聾的治療效果、預后的關系仍需進一步探究。因此，未來還需從多角度、多中心、大樣本方向努力，對本病的發病機制進行針對性研究，為臨床提供更可靠、優質的治療路徑。