帕金森病患者腦結構與功能改變及代謝紊亂相關因素MRI研究進展

李琬瑤，杜偉，苗延巍

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一種隨時間進展的累及中樞神經系統的退行性疾病，以神經營養不良導致腦結構改變和功能喪失為特征。PD主要臨床表現包括運動特征和非運動特征，認知障礙是其重要的非運動特征之一，可發生在疾病的早期，甚至出現在運動特征之前[1]。中腦黑質致密部多巴胺神經元的選擇性死亡和紋狀體通路中路易小體的出現是PD的核心病理改變[2]；但是，PD的病理改變不僅發生在黑質中，隨疾病進展，路易小體從腦干擴展至皮層下區域，導致部分神經元壞死、丟失，進而導致大腦形態學改變[3]。近期研究表明，氧化應激是導致PD中多巴胺神經元變性的關鍵驅動因素[4]。腦形態學和結構改變是腦功能性改變的基礎，而人體代謝平衡對于正常的神經元功能至關重要。代謝、微生物群和飲食是參與大腦存儲和功能復雜網絡的三個主要樞紐，當任何一個樞紐平衡受到破壞時，便可打破中樞神經系統的穩態[5]。代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）是導致糖尿病心腦血管疾病的危險因素，屬于人體碳水化合物、脂肪和蛋白質等物質代謝紊亂的一種病理狀態，其集簇發生可能與胰島素抵抗有關。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、肥胖、血脂異常和肝臟脂肪變性是MS的關鍵誘因，它們通過獨立以及共同的機制來影響神經系統，導致共同的下游通路，如氧化應激、能量穩態改變、神經炎癥和神經元死亡[6]，其中氧化應激是MS 的核心特征[7]。近年多項研究表明代謝紊亂嚴重影響神經退行性疾病的誘發和進展[8]。本文將對PD 的代謝影響因素及影像改變進行綜述。

1 PD患者腦結構與功能MRI研究

1.1 腦鐵代謝

多個研究發現PD患者黑質鐵沉積過多，尤其是黑質致密部[9-11]。最近的一項研究通過高分辨率MRI在猴PD模型觀察到黑質鐵含量升高[12]。鐵在灰質核團內分布是不均勻的，Ghassaban等[13]應用基于年齡的閾值定義高鐵含量區域，發現黑質是唯一一個在PD患者中表現出明顯易感性的結構。除黑質以外，PD患者的紅核中也存在鐵異常沉積[14]。高冰冰等[15]研究發現，PD患者蒼白球、尾狀核頭、紅核和黑質內均存在鐵過量沉積，并且殼核、黑質以及紅核內過度鐵沉積與其微結構的改變具有不同程度的相關性，其中以黑質最為敏感。不同階段的PD患者腦鐵含量不同，高鐵水平可能提示處于晚期，而低鐵水平可能是疾病早期的信號[16]。研究表明，PD發病年齡對鐵沉積模式有很大影響，早發型PD和晚發型PD患者黑質致密部和網狀部鐵含量均增加，然而殼核鐵含量增加僅見于晚發型PD 患者[17]。Blazejewska 等[18]研究顯示，正常人黑質小體-1 在磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging, SWI）上呈黑質尾部背側高信號（此區域鐵含量較少），即“燕尾征”，而PD患者黑質鐵含量增加導致黑質小體-1 的SWI 高信號缺失，即“燕尾征”消失。Calloni 等[19]稱黑質小體-1是PD 的敏感標志物，但在PD與原發性非典型PD的鑒別中并不具特異性。腦鐵沉積部位有助于對臨床表現相近的PD 綜合征進行鑒別，Fedeli等[20]發現PD表型多系統萎縮患者和PD患者相比，進展性核上性麻痹患者的紅核的鐵沉積增加。腦鐵沉積部位與其臨床表型也具有相關性。He等[21]提出齒狀核鐵沉積是震顫型PD的潛在生物標志物（P=0.02），齒狀核內的鐵負荷可能在PD運動癥狀的發展中發揮重要的作用。腦鐵異常沉積與PD病理嚴重程度、運動缺陷呈正相關，這一點被Shi等[22]的動物實驗進一步證實。PD患者黑質鐵含量與Hoehn and Yahr（H-Y）評分、統一帕金森病評定量表（Unifed Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety, HAMA）評分顯著相關[23]。

1.2 腦結構改變

1.2.1 灰質核團改變

基底神經節萎縮是PD的主要病理改變之一。郭曉麗等[24]研究發現，PD 患者基底節區灰質核團的體積與患者的H-Y 分期呈負相關。Breen等[25]研究發現，PD患者下丘腦核團體積明顯減小，可能是由于下丘腦中多巴胺神經元被破壞，導致神經元數量減少所致。然而，Crutcher等[26]研究結果顯示，PD組尾狀核、蒼白球、殼核、海馬、背側丘腦、腦干體積與健康對照組沒有差異。PD 患者灰質核團萎縮與其臨床癥狀具有相關性。Hagiwara 等[27]發現PD 患者區域性和全腦灰質體積減小與步態不穩及癡呆存在相關性。紋狀體多巴胺能神經元缺失，紋狀體蒼白球丘腦網絡到背外側前額葉皮層的回路中斷被認為是PD 發生認知障礙的基礎[28]。Vriend 等[29]指出PD 患者焦慮癥狀的嚴重程度與紋狀體中可用的多巴胺轉運蛋白的減少有關，杏仁核在情緒處理和恐懼條件反射中起重要作用；此項對110 例伴有焦慮癥狀PD患者的杏仁核和海馬體積與焦慮癥狀進行相關性分析顯示，PD 患者的焦慮癥狀與左側杏仁核體積呈負相關。此外，高冰冰等[30]采用擴散峰度成像技術在PD 組中發現黑質和蒼白球中徑向擴散峰度增加，提示灰質核團微結構改變。

1.2.2 大腦皮層改變

大腦皮層是調節和控制機體運動的最高級中樞神經系統，平均厚度約為2.5～3.0 mm。皮層厚度雖然與人體衰老過程密切相關，但發生神經退行性疾病時會進一步降低，可以作為其影像診斷標準之一[31]。PD患者普遍存在大腦皮層萎縮。在一項最大規模的多中心研究中發現，所有PD 患者平均皮質厚度均較正常人低，疾病程度越重時就越明顯，并且在早期即可觀察到額葉、顳葉皮層萎縮；額葉及顳葉的結構和功能異常是PD 的重要影像特征之一[32]。張昌群等[33]發現在PD 患者中，皮層厚度異常的區域主要包括顳葉、頂葉、右側島葉、左楔前葉和舌回，然而只有顳葉皮層萎縮早期即出現。Wilson 等[34]的橫斷面研究顯示，早期PD 患者眶額區域皮質變薄，中期PD 患者額上回、額中回尾側和下頂葉皮質變薄，晚期PD 患者顳葉和枕葉皮質進一步變薄，并推測PD 患者皮質萎縮與疾病發展階段和認知障礙具有相關性。Sampedro等[35]的縱向研究中表明，PD 患者多巴胺能神經元喪失與額葉和枕葉皮質萎縮率增加有關，膽堿能神經元喪失進一步加重已經存在的皮質損傷。使用分層貝葉斯空間模型分析發現非癡呆的PD 患者表現出廣泛的皮質變薄，累及雙側頂下葉、頂上葉、額上葉和顳上葉[36]。PD 患者認知障礙涉及膽堿能系統，尤其是位于基底前腦的Meynert 基底核。Rong 等[37]研究發現伴有認知障礙的PD患者的Meynert 基底核體積減小，且與額葉、島葉、頂葉和扣帶回的皮質厚度具有相關性，而不伴認知障礙的PD 患者和健康對照者則沒有這種相關性。

1.2.3 腦白質改變

腦白質結構的改變，如軸突直徑、密度、髓鞘形成和方向以及白質結構連接，可能會在PD早期即有改變[38]。在早期PD患者中，典型運動障礙出現前可發生腦白質廣泛損傷，特別是在扣帶束、胼胝體和顳葉等區域[39]。擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）研究顯示PD 患者各向異性分數（fractional anisotropy, FA）減低的區域包括雙側上放射冠、前放射冠、視輻射、丘腦后輻射、穹窿和胼胝體等[40]。陳晨等[41]發現PD患者腦白質損傷主要表現在多個腦區FA 值降低，而平均擴散率（mean diffusivity, MD）、軸向擴散率（axial diffusivity, AD）和徑向擴散率（dadial diffusivity, RD）值升高，累及胼胝體、穹窿、前放射冠、后放射冠、上放射冠、外囊、內囊、丘腦后輻射、鉤束等。PD不同亞型之間的白質完整性改變不同，以平衡障礙為主的亞型雙側上縱束的FA值降低[42]；丘腦、放射冠、半卵圓中心和胼胝體的MD值升高，而以震顫亞型的皮質紋狀體運動環路和額葉區域白質的參與程度更高[43]。Li等[44]研究發現，合并抑郁癥狀的PD患者在胼胝體、右側前放射冠和左側海馬均出現白質微結構損傷。對于伴有非運動癥狀的PD患者來說，合并不同的非運動癥狀，其腦白質完整性改變也不同。Zarkali等[45]基于fixel分析，進一步觀察到伴有幻覺的PD患者表現出胼胝體壓部和左側丘腦后輻射的宏觀結構改變；視覺障礙的PD患者表現為胼胝體膝部和壓部、雙側丘腦后輻射和左側額枕下束廣泛的微結構和宏觀結構改變。Bledsoe等[46]研究表明，認知功能受損的PD患者胼胝體區白質的AD值、MD值和RD值均高于認知功能正常的PD患者，但兩組間FA值無差異；此外，DTI參數與PD患者在不同認知領域的表現之間也存在顯著關聯。

1.3 腦功能網絡連接

人類大腦的神經網絡控制著運動、學習、思考、說話和情感，在神經退行性疾病的研究中發揮著基礎性作用，具有“小世界”屬性、拓撲穩定性和高效性[47]。血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）可以準確地評估與PD 感覺運動功能障礙相關的全腦功能連接。Wang 等[48]通過腦功能網絡連接分析發現PD 患者感覺運動網絡中感覺皮層與運動皮層之間的連接減少，小腦與島葉網絡之間的連接減少，主要改變部位為中央旁小葉、雙側中央后回、雙側島葉后及小腦。一些研究者還發現，在運動相關的小腦和感覺運動網絡之間的功能連接減少，感覺運動網絡內部的功能連接減少[49]。Hepp等[50]研究發現伴有視幻覺的PD患者功能連接性明顯減低，涉及額葉、顳葉、枕葉和紋狀體等結構，部分腦區的功能連接部分與認知障礙有關。Ji等[51]通過交叉驗證Meta 分析，發現PD 患者左中央后回皮質基底神經節-丘腦皮層網絡的功能連接增加。Maiti等[52]研究表明，伴有認知障礙PD 組的小腦蚓部和背外側前額葉皮層之間的靜息狀態功能連接減弱。部分研究顯示伴有抑郁的PD患者左側額中回的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）顯著增加，左側扣帶回、雙側舌回和左側杏仁核的ReHo減低[53]。動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）是一種有前景的PD 評估技術，可以在不使用外源性對比劑的情況下進行絕對腦血流量（cerebral blood flow, CBF）評估。事實上，使用ASL 可以發現PD的異常腦灌注模式。該技術被證明可以有效地檢測非癡呆性PD患者的CBF改變[54]。研究表明PD患者和HC之間沒有發現顯著的CBF差異。然而，在下丘腦核內觀察到灌注增加的趨勢（在FDR校正前顯著），由更大的CBF反映的下丘腦核的高代謝與神經元活動的增加和不規則放電模式相一致[55]。另外一項研究顯示PD患者在疾病早期和中期都存在殼核灌注不足[56]。

2 MS對PD影響的臨床與基礎研究

研究表明，PD 的一些機制途徑（如脂代謝異常、氧化應激和神經炎癥）與MS 中觀察到的系統性代謝功能障礙有一些相同的組成元素[57]。MS 被認為是PD 的早期危險因素[58]，是PD 患者抑郁、腦白質損傷和認知障礙的風險因素[59]。甚至，有人提出代謝紊亂可能是PD的病因[60]。Rahmani等[61]研究表明減重或代謝保護療法對有PD疾病風險的患者有益。Roos等[62]研究發現體質量指數（body mass index, BMI）≥30與BMI＜25相比，PD患病風險增加13%，但并無證據表明高BMI會增加PD的風險。一項隊列研究發現BMI 和PD 患病率之間呈正相關，揭示肥胖（BMI＞30）是PD的獨立危險因素[63]。但是，部分流行病學研究并未發現BMI與PD之間存在相關性[64]。也有研究發現體質量過輕（BMI＜18.5）者患PD 的風險也增加1.56 倍（95%CI：1.35～1.82）[65]。此外，其他肥胖指標，如有較高的三頭肌皮褶厚度[66]和腰臀比的患者具有更高的PD患病風險，提示與整體體質量相比，中心性肥胖可能是更敏感的患病風險指標。

神經元具有復雜的結構特征，長時間的神經元投射和廣泛的突觸連接，使得它們需要更高的能量代謝來維持其結構復雜性[67]。成人大腦中的神經元主要依賴葡萄糖作為能量來源[68]。正常衰老過程中，神經細胞的氧和葡萄糖代謝率逐漸降低，而在PD、阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化癥和亨廷頓病等疾病中則會進一步惡化[69]。MRI和正電子發射斷層掃描技術已經證實PD 患者的大腦中葡萄糖代謝率減低[70]。在PD 早期階段，殼核和小腦中磷酸戊糖途徑關鍵酶（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶）減少[71]。一項隨訪10 年的研究采用Cox生存分析模型在調整年齡、性別和藥物使用條件后得出，與非T2DM隊列相比，T2DM隊列中PD的發病率高1.19倍（95%CI：1.08～1.32）[72]。T2DM 進一步加重PD 患者的運動癥狀（HR：4.521；95%CI：1.35～1.82；P＜0.01）和認知功能障礙（HR：9.314；95%CI：1.164～74.519；P＜0.05）[73]。Santiago 等[74]實驗研究支持多巴胺能神經元胰島素抵抗是PD相關神經退行性變重要因素的假設。但是，美國一項大規模隊列研究并未發現PD 與T2DM 之間存在相關性，推測可能由于其他代謝因素基線不平而導致影響其發病風險[75]。高膽固醇血癥與PD之間的關系尚不明確。Rotterdam 隊列研究和HAAS 隊列研究均發現高血清膽固醇的患者罹患PD的風險較低[76]。一項Meta分析收集了8 項前瞻性研究和13 項回顧性研究，表明總膽固醇對PD 具有保護作用[77]。早期PD患者較高的膽固醇水平與疾病進展緩慢[78]和較低的黑質鐵含量[79]相關，這也揭示了膽固醇代謝在多巴胺能神經毒性中的潛在作用。但是，Paul等[80]研究表明，高膽固醇是PD的危險因素，膽固醇可導致α突觸核蛋白的沉積和多巴胺神經元的損傷。流行病學顯示高膽固醇血癥可誘發PD動物模型的表型惡化[81]。Liu 等[82]研究表明高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）直接參與抗炎和抗氧化作用，會減少鐵蛋白中鐵的釋放，HDL不足會增加神經元變性的風險。HDL缺乏也可通過影響動脈粥樣硬化風險而導致認知能力下降[83]。然而，血脂水平在PD中的作用仍需進一步研究。

Gillies等[84]發現男性PD患者血清尿酸水平明顯降低，而在女性中沒有觀察到，可能與雌激素對女性尿酸代謝的不同影響有關。研究表明尿酸對PD 具有保護作用，可通過自由基清除劑和鐵螯合劑在神經元中發揮抗氧化作用[85]。尿酸水平較低與尾狀體、殼核中多巴胺轉運結合蛋白較低顯著相關[86]。一項Meta 分析結果顯示PD 患者血清尿酸水平明顯低于性別和年齡匹配的健康對照組，且不存在地理區域差異和性別差異[87]。以上均是單一代謝因素對PD患病率的影響，Nam等[57]研究發現MS 不僅是PD 的影響因素，PD 發病風險還會隨MS 組分個數的增多而升高。

3 MS對PD影響的MRI研究

Pagano基于FreeSurfer分析發現，PD伴T2DM組與PD不伴T2DM 組相比灰質體積與皮層厚度無差異[73]。Petrou 等[88]比較了12例PD伴T2DM患者與24例PD患者，發現T2DM選擇性地影響PD 患者額葉區域的灰質體積，執行和視覺空間認知功能與T2DM的存在以及額葉灰質體積的損失有關。最近的另一項研究表明，PD伴T2DM患者的灰質（皮層、尾狀核、殼核、杏仁核和伏隔核）和白質（額葉、頂葉和顳葉）體積發生了變化，并且長達29個月的隨訪發現PD 伴T2DM患者在頂葉和枕葉區域較PD 不伴T2DM患者表現出更明顯的腦白質萎縮[89]。由于以上研究未統一研究期間T2DM的藥物治療，并且T2DM在PD的某一時段會對其進行代償，因此，各研究結果不一致。目前，其他代謝紊亂因素對PD影響的影像學研究尚未見報道。

4 總結與展望

MS 可影響PD 的罹患風險及灰白質結構變化，但目前的相關研究有限且結果也不盡一致。氧化應激可能為PD 與MS 間共同的損傷機制，并且PD患者和MS患者在腦結構和功能方面有相關的改變，深入了解MS對PD的影響對改善患者預后有重要意義。然而關于MS 對PD 患者腦結構及功能改變的影像學研究較少，需要進一步深入。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。