利拉魯肽對肥胖相關(guān)性高血壓患者miRNA-132表達的影響及臨床療效*

鄧志生 鄒文 彭勇

（江西省南昌市第一醫(yī)院 南昌 330008）

肥胖不僅可導致脂肪的過量儲存，而且增加了心血管疾病的發(fā)病風險，如肥胖相關(guān)性高血壓等。研究表明，miRNA-132對血脂具有重要調(diào)節(jié)作用[1]，是妊娠期糖尿病的診斷標志物[2]。另有研究表明，利拉魯肽可通過調(diào)節(jié)9種miRNA改善胰島功能[3]。此外，在糖尿病患者中進行多項研究時發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽不僅改善了血糖控制并且顯著減輕了體質(zhì)量[4]。減輕體質(zhì)量有明顯降壓效應(yīng)，肥胖相關(guān)性高血壓患者減肥治療的降壓作用可能優(yōu)于降壓藥物治療[5]。本研究探討miRNA-132在肥胖相關(guān)性高血壓患者中的表達及臨床意義，分析利拉魯肽治療肥胖相關(guān)性高血壓對miRNA-132表達的影響及臨床療效。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1～10月醫(yī)院門診及住院被確診為肥胖相關(guān)性高血壓患者50例為肥胖相關(guān)性高血壓組和健康人群50例為健康人群組。肥胖相關(guān)性高血壓組男27例，女23例；年齡60～70歲，平均年齡（65.40±3.20）歲；收縮壓140～179 mm Hg，平均收縮壓（159±11）mm Hg；舒張壓90～109 mm Hg，平均舒張壓（98±7）mm Hg；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）28.0～34.9 kg/m2， 平 均BMI（30.18±2.12）kg/m2；病程5～10年；平均病程（8.07±1.53）年。健康人群組男25例，女25例；年齡60～70歲，平均年齡（64.80±3.60）歲；收縮壓120～139 mm Hg，平均收縮壓（127±6）mm Hg；舒張壓70～89 mm Hg，平均舒張壓（79±7）mm Hg；BMI 18.5～23.9 kg/m2，平均BMI（21.26±2.83）kg/m2。兩組性別和年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 高血壓診斷標準參照2010年中國高血壓防治指南[6]，收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg，已確診為高血壓并接受降壓藥物治療者。肥胖采用衛(wèi)生部《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》推薦標準：BMI≥28 kg/m2診斷為肥胖[7]。

1.3 入組標準 納入標準：年齡60～70歲；符合上述高血壓及肥胖診斷標準；自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標準：繼發(fā)性高血壓者；伴有重度或高危以上高血壓者；合并糖尿病者；伴有精神病者；伴有嚴重心、腦血管并發(fā)癥者；伴有嚴重肝、腎功能不全者；合并腫瘤、結(jié)核、自身免疫病等其他可能對本研究結(jié)果產(chǎn)生較大影響疾病者。

1.4 儀器與試劑RNA提取試劑盒購買于美國Sigma公司；實時熒光定量PCR引物由上海吉瑪生物公司合成；反轉(zhuǎn)錄試劑盒購自美國Invitrogen公司；Applied Biosystems Veriti PCR儀購自美國ABI公司。

1.5 治療方法 將50例肥胖相關(guān)性高血壓患者隨機分為對照組和觀察組，各25例。對照組男12例，女13例；年齡60～70歲，平均（64.92±3.14）歲；病程5～10年，平均（7.82±2.17）年。觀察組男13例，女12例；年齡60～70歲，平均（65.64±3.26）歲；病程5～10年，平均（7.36±2.08）年。兩組性別、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。對照組合理膳食，定時鍛煉，給予口服苯磺酸氨氯地平片（國藥準字H10950224），5 mg/次，1次/d，治療6個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予利拉魯肽注射液（注冊證號S20160004）皮下注射，1.8 mg/次，1次/d，治療6個月。

1.6 觀察指標 所有指標均在入組時及治療6個月后檢測。

1.6.1 血壓 指標檢測在環(huán)境安靜，無緊張、焦慮、情緒激動等不良情緒情況下，于上午8時測量血壓，連續(xù)測3次，每次間隔2 min，取其均值。

1.6.2 BMI在空腹僅著內(nèi)衣的條件下測量身高（m）和體質(zhì)量（kg），身高與體質(zhì)量分別精確到0.01 m和0.10 kg，BMI≥28 kg/m2視為肥胖，BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）。

1.6.3 miRNA-132表達水平 采集晨起空腹靜脈血，采用Applied Biosystems Veriti PCR儀檢測血清miRNA-132水平。

1.6.4 生化指標 采集晨起空腹靜脈血，采用德國西門子全自動生化分析儀測定血清同型半胱氨酸濃度（Hcy）、空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）指標。

1.6.5 糖化血紅蛋白 采集晨起空腹靜脈血，采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.6.6 療效判定標準 顯效：治療后血壓在140/90 mm Hg以下；有效：治療后血壓為140/90～150/100 mm Hg；無效：治療后未達到以上標準。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6.7 藥物不良反應(yīng) 觀察治療過程中發(fā)生消化道反應(yīng)、頭暈、嗜睡等不良藥物反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件分析處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析miRNA-132的診斷效能，以曲線下面積（AUC）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 健康人群組與肥胖相關(guān)性高血壓組miRNA-132表達水平比較 肥胖相關(guān)性高血壓組miRNA-132表達水平顯著低于健康人群組（P＜0.05）。見表1。

表1 健康人群組與肥胖相關(guān)性高血壓組miRNA-132表達比較（）

表1 健康人群組與肥胖相關(guān)性高血壓組miRNA-132表達比較（）

組別 n miRNA-132表達水平健康人群組肥胖相關(guān)性高血壓組50 50 t P 1.02±0.11 0.36±0.08 34.312 0.000

2.2 miRNA-132在肥胖相關(guān)性高血壓患者中的診斷價值 血清中miRNA-132相對表達量診斷肥胖相關(guān)性高血壓的最佳臨界點為0.72，當miRNA-132為0.72時，miRNA-132診斷肥胖相關(guān)性高血壓的AUC為0.95，靈敏度為94.00%，特異度為78.00%，結(jié)果表明miRNA-132檢測對于診斷肥胖相關(guān)性高血壓具有臨床價值。見圖1。

2.3 對照組與觀察組血清中miRNA-132表達水平比較 治療前，兩組患者miRNA-132表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，兩組患者miRNA-132表達水平均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 對照組與觀察組血清中miRNA-132表達水平比較（）

表2 對照組與觀察組血清中miRNA-132表達水平比較（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療6個月后對照組觀察組25 25 t P 0.36±0.06 0.37±0.07 0.542 0.590 0.41±0.05*1.03±0.13*22.258 0.000

2.4 對照組與觀察組BMI、血壓、HbA1c、生化指標比較 治療前，兩組患者BMI、血壓、甘油三酯、LDL-C、空腹血糖、HbA1c、Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，兩組患者血壓、BMI、甘油三酯、LDL-C、空腹血糖、HbA1c、Hcy水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 對照組與觀察組BMI、血壓、HbA1c、生化指標比較（）

表3 對照組與觀察組BMI、血壓、HbA1c、生化指標比較（）

注：與對照組治療6個月后相比，*P＜0.05；與本組治療前相比，#P＜0.05。

Hcy（μmol/L）對照組組別 n 時間 BMI（kg/m2）血壓（mm Hg）甘油三酯（mmol/L）LDL-C（mmol/L）空腹血糖（mmol/L）HbA1c（%）25觀察組25治療前治療6個月后治療前治療6個月后30.12±2.08 28.34±2.19#30.22±2.25 24.28±1.38*#158/98±14/9 142/88±10/7#159/99±15/10 128/81±7/5*#5.76±1.19 4.83±1.22#5.93±1.21 2.49±0.71*#4.23±1.18 3.51±1.18#4.31±1.21 2.92±0.67*#5.22±0.79 4.75±0.77#5.31±0.73 4.26±0.37*#5.12±0.86 4.67±0.65#5.18±0.81 4.28±0.56*#15.27±3.47 11.76±3.28#15.29±3.45 8.32±2.16*#

2.5 對照組與觀察組臨床療效比較 治療6個月后，觀察組治療總有效率為96.00%，高于對照組的68.00%（P＜0.05）。見表4。

表4 對照組與觀察組臨床療效比較[例（%）]

2.6 對照組與觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率24.00%與對照組的16.00%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 對照組與觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

肥胖相關(guān)性高血壓的發(fā)病機制復雜，有時是相互依賴的。體質(zhì)量每增加10 kg，收縮壓/舒張壓分別升高（2～3）/（1～3）mm Hg。減輕體質(zhì)量有明顯的降壓效應(yīng)，肥胖相關(guān)性高血壓患者減肥治療的降壓作用可能優(yōu)于降壓藥物治療[5]。miRNAs是一種小的、保守的、內(nèi)源性啟動的非編碼RAN，于mRNA降解或轉(zhuǎn)錄后表達抑制中發(fā)揮著多維作用，在細胞增殖、凋亡、發(fā)育和腫瘤發(fā)生等多方面的生物過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[8]。在各類疾病中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了miRNA-132的異常表達，miRNA-132在疾病進展中的臨床應(yīng)用和治療潛力備受關(guān)注[9～10]。Xuegui Zhou等研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病患者血清miRNA-132表達水平顯著低于健康女性，采用ROC曲線分析顯示曲線下面積為0.898，這表明miRNA-132對妊娠期糖尿病具有顯著的診斷價值，診斷的臨界點為1.995×10-4，敏感性為84.30%，特異性為88.00%[2]。同時有研究表明，miRNA-132可能是卒中后認知障礙的危險標志物[11]。Serge Masson等研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者循環(huán)miRNA-132與心衰嚴重程度相關(guān)，但受年齡、性別及腎小球濾過率的影響，在老年及腎小球濾過率下降的患者中，miRNA-132水平顯著下降[12]。本研究發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)性高血壓組血清中miRNA-132的表達水平顯著低于健康人群組，采用ROC曲線分析血清miRNA-132表達水平對肥胖相關(guān)性高血壓的診斷效能，結(jié)果顯示血清miRNA-132相對表達量診斷肥胖相關(guān)性高血壓的最佳臨界點為0.72；當miRNA-132為0.72時，miRNA-132診斷肥胖相關(guān)性高血壓的AUC為0.945，靈敏度為94.00%，特異度為78.00%，這表明miRNA-132檢測對診斷肥胖相關(guān)性高血壓具有臨床價值。

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，有研究表明，利拉魯肽可通過調(diào)節(jié)9種miRNA改善胰島功能，相關(guān)的生物學功能和通路提示利拉魯肽在2型糖尿病治療中存在潛在的治療靶點[3]。Jin Shang等研究表明，GLP-1可增加胰腺β細胞的miRNA-132及miRNA-212表達，從而促進胰島素的分泌[13]。本研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以顯著增加肥胖相關(guān)性高血壓患者血清中miRNA-132的表達水平，這表明利拉魯肽對肥胖相關(guān)性高血壓患者血清miRNA-132的表達具有調(diào)控作用。利拉魯肽最初被批準用于治療糖尿病，但在大量糖尿病患者中進行多項研究時發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽不僅改善了血糖，并且顯著減輕了體質(zhì)量[4]。利拉魯肽降低血壓的效果也很明顯，利拉魯肽低、高劑量配合飲食及生活方式改善可降低體質(zhì)量8.1～10.2 kg，收縮壓下降6.9～9.1 mm Hg，舒張壓下降5.2～5.8 mm Hg，且沒有副反應(yīng)[14]。本研究同樣觀察到了類似情況，利拉魯肽治療肥胖相關(guān)性高血壓患者6個月后，可有效改善患者BMI、血壓、血糖、血脂及Hcy水平。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療總有效率96.00%高于對照組的68.00%（P＜0.05），藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這表明利拉魯肽治療肥胖相關(guān)性高血壓安全有效。

綜上所述，miRNA-132在肥胖相關(guān)性高血壓患者血清中表達降低，對其具有診斷價值，有望成為肥胖相關(guān)性高血壓患者的危險標志物和新的治療靶點。利拉魯肽顯著增加肥胖相關(guān)性高血壓患者miRNA-132的表達，具有減肥降壓及心血管保護效應(yīng)，具有較好臨床療效，且安全性良好，可成為肥胖相關(guān)性高血壓安全有效的治療方法。