4例脈絡寧注射液聚集性不良反應分析

丁 蘭， 孟 景， 劉 玲， 劉 滔

(安徽皖北康復醫院藥械部臨床藥學室，安徽 淮北 235000)

藥品不良反應是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應[1]，其中聚集性藥品不良反應是指同一藥品、同一生產廠家、同一批號在一定時期、一定使用范圍內，發生的多例藥品不良反應病例[2]。

脈絡寧注射液是以牛膝、玄參、石斛、金銀花等藥材為原料，經現代制藥工藝制成的靜脈用制劑[3]，可緩解血管痙攣，增加血流量，改善微循環，臨床廣泛應用于治療腦卒中、冠心病、心梗、靜脈血栓等血栓栓塞性疾病[4]，但該制劑不良反應報道也日益增多，主要表現為過敏、呼吸困難、胸悶、心悸、低血壓、高血壓、寒戰、發熱、過敏性休克等[5]，其中呼吸困難、過敏反應發生率較高。2020年7月至2020年8月，安徽皖北康復醫院連續出現4例脈絡寧注射液聚集性藥品不良反應，均為同一生產廠家、同一批號，為了進一步探討該制劑不良反應發生的危險因素，現對相關病歷開展回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過電子病歷管理系統抽閱安徽皖北康復醫院2020年7月至2020年8月外科病區所有使用脈絡寧注射液(金陵藥業股份有限公司南京金陵制藥廠，批準文號Z20023355，批號20200216、20200305)的住院患者病歷，共62份。

1.2 納入標準 ①使用脈絡寧注射液；②地點外科病區，時間2020年7月至2020年8月；③產品批號20200216、20200305。

1.3 排除標準 ①病歷資料及用藥醫囑不夠完整、準確、可靠；②其他原因不能入組的情況。

1.4 數據分析 采用橫斷面調查研究，查閱外科患者病歷并進行數據收集，包括 ①患者一般情況，如病歷號、性別、年齡、過敏史及具體過敏源、主要診斷、既往病史；②合理用藥情況，如聯合用藥、用法用量、用藥療程、溶劑種類和用量、滴速等；③藥物本身因素，如生產批次、生產廠家、藥物劑型等；④不良反應信息，如脈絡寧注射液所致不良反應具體情況(發生時間、臨床表現、嚴重程度、轉歸、關聯性評價結果等)、既往所有藥品不良反應史[6]。

1.5 評價標準

1.5.1 脈絡寧注射液用藥合理性 參考脈絡寧注射液說明書、《中藥注射劑臨床應用指導原則》、相關指南或專家共識及其他文獻或循證醫學證據，從適應證、禁忌癥、用法用量、溶劑選擇，療程等方面評價用藥合理性[7]。

1.5.2 藥物所致不良反應 根據國家不良反應監測中心組織編制的《藥品不良反應術語使用指南(2016 年版)》進行藥品不良反應判定及關聯性評價[8]，最終評價分級為可能、很可能或肯定。

1.5.3 聚集性藥品不良反應 聚集性藥品不良反應是指同一藥品、生產廠家、批號在一定時期、使用范圍內，發生的多例藥品不良反應病例。醫院2020年7月至8月連續出現 4例脈絡寧注射液所致藥品不良反應，其中3例均為同一生產廠家、批號，即可判定為聚集性不良反應。

2 結果

2.1 描述性分析 62例患者年齡21～84歲，平均年齡(50.16±10.10) 歲，集中在40～60歲之間；男性53例(占比85.48%)，女性9例(占比14.52%)；共發生4例不良反應，均為男性，而且都發生在用藥30 min內，藥品不良反應關聯性評價為“可能有關”的4例，總體不良反應發生率可能為6.45%，屬于常見不良反應。但脈絡寧注射液說明書中提到其不良反應屬于偶見，與本研究結果不一致，故需對發生不良反應的影響因素進行統計學分析。

上述4例不良反應共發生15次，同時累及多個系統/器官，見表1，其中一般反應14次，占比93.33%；嚴重反應1次，占比6.67%，有新反應發生，如血壓升高；心血管系統損害發生較多，共7例，占比46.67%，如血壓升高(4例，占比26.67%)等；嚴重反應為呼吸系統損害(呼吸困難1例)。

表1 不良反應累及主要系統/器官和臨床表現

2.2 患者本身因素與不良反應癥狀特征的關系

2.2.1 年齡 神經、呼吸、心血管系統不良反應發生主要集中在中青年患者，見表2。

表2 年齡與不良反應癥狀特征的關系

2.2.2 原患疾病 4例不良反應中原患疾病為骨折、關節炎，按照脈絡寧注射液說明書適應證可知，后者屬于超適應證用藥情況，并且骨折患者呼吸、神經、心血管系統不良反應發生率較高，見表3。

表3 原患疾病與不良反應癥狀特征的關系

2.3 不良反應發生率影響因素分析

2.3.1 患者本身因素 表4顯示，各年齡段患者均有不良反應發生，表明其發生率與年齡無關(P>0.05)；有2例患者有過敏史，并且均對抗菌藥物過敏，主要是頭孢類、磺胺類，但與無過敏史患者比較，不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 患者本身因素與不良反應發生率的關系

2.3.2 藥品生產批次 脈絡寧注射液生產批次包括20200216、20200305，患者分別使用了9、58例(某些患者同時使用2個批次)，2個批次不良反應發生率比較，差異有統計學意義(P<0.01)，見表5。

表5 藥品生產批次與不良反應發生率的關系

2.3.3 用藥情況

2.3.3.1 給藥劑量、稀釋溶劑 4例不良反應均在常規劑量(20 mL)下進行靜脈輸液，并且均按脈絡寧注射液說明書中推薦的葡萄糖注射液或氯化鈉注射液進行稀釋，提示不良反應與給藥劑量、稀釋溶劑無明顯關系。

2.3.3.2 聯合用藥 單一用藥、聯合用藥不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 聯合用藥與不良反應發生率的關系

2.3.3.3 用藥總天數 4例不良反應均發生在用藥1～2 d(30 min)內，而在3～5 d或5 d以上時均未發生不良反應，見表7。

表7 用藥總天數與不良反應發生率的關系

3 討論

3.1 不良反應發生情況及特點 62例患者中有4例發生不良反應，總發生率為6.45%，高于說明書報道的0.1%～1%。可能與樣本量較小有關，此外7月至8月發生的聚集性不良反應也是原因之一。其中，十分常見(發生率>10%)的有頭暈、胸悶、心慌、血壓升高，常見(發生率1%～10%)的有呼吸困難、頭痛、心悸等，經停藥、對癥處理后均基本好轉。另外，本研究中心血管系統不良反應最常見的為血壓升高(發生率26.67%)，而不是文獻報道的皮膚及其附件過敏損害[9-10]，可能與樣本量小或不良反應未在病歷中記載有關。

同時，神經系統、呼吸系統、心血管系統不良反應的發生主要集中在中青年患者，這可能與醫院大多收治淮北礦業中青年工傷患者有關，并且大多集中于骨折，可能與外科頻繁給予脈絡寧注射液治療骨折后靜脈血栓有關，但不能說明骨折較其他疾病更易發生不良反應，還有待進一步研究。

3.2 影響因素分析

3.2.1 年齡 雖然年齡與脈絡寧注射液不良反應出現無關，但老年患者發生率較高，故不能排除兩者關聯。一方面，脈絡寧注射液主要適應于患有微循環障礙疾病的老年人群，而另一方面與老年人身體狀況有關，因為他們大多一體多病，肝腎代謝排泄功能逐漸衰退，藥物在體內清除減慢，易造成體內蓄積中毒[11]，使不良反應風險增加。

3.2.2 藥品生產批次 脈絡寧注射液不良反應發生主要集中在批號20200216的產品，可能與藥品純度、制藥工藝、生產過程中使用的輔料及熱源污染有關，并且以上影響因素對制劑質量影響很大，都有可能產生與不良反應相關的物質[12]。

3.2.3 聯合用藥 聯合用藥與脈絡寧注射液不良反應出現無關，可能與臨床醫師用藥前仔細閱讀說明書，掌握該藥品與其他注射劑的配伍禁忌有關，但聯合用藥所致不良反應發生率高于單獨用藥。文獻[13]報道，中藥注射劑成分復雜，易與其他藥品發生相互作用，故應單獨使用；脈絡寧注射液說明書中也標注“本品不宜與其它藥物在同一容器中混合滴注”，故仍不能排除聯合用藥導致不良反應發生的可能性。

3.2.4 用藥總天數 用藥總天數與脈絡寧注射液不良反應有關，其原因是后者以速發型為主[9]，而本研究中聚集性不良反應均發生在用藥30 min內，與其他中藥注射劑相似[14]。使用時若出現不良反應就立即停藥，故用藥時間越長，越不易發生不良反應。

4 結論

為了降低或預防脈絡寧注射液不良反應發生，可采取以下措施：①生產企業應當加強中藥材原料、輔料及包材、生產工藝管理，建立質量控制標準，加強有效物質的控制，縮小批間差異[15]；②在臨床使用過程中，醫師應嚴格掌握適應證，按藥品說明書推薦使用的溶劑和溶劑量使用，例如本研究中聚集性不良反應中有1例關節炎患者就是屬于超說明書用藥；③建議醫師盡量單獨用藥，如確需聯合用藥時，可用溶劑過渡沖管(沖管用的輸液盡量選擇與本藥品所用溶劑相同)，以加大間隔時間，減少因藥物相互作用引起不良反應[16]；④首次給藥的前30 min，醫護人員應密切觀察輸注過程中及輸注后有無頭暈、頭痛、心慌心悸、呼吸困難、皮膚過敏等不良反應，關鍵在于早期發現，能進行及時有效的處理；⑤審方藥師應加強對中藥注射劑的審核，對不合理的超說明書用藥應予以堅決制止；⑥對于老年人等特殊人群，醫師應詳細詢問既往病史、家族史、既往所有藥品不良反應史等，特別是有沒有哮喘史[17]，并且對有明確肝腎功能不全及過敏史患者應慎用本藥品。