多西他賽聯合替吉奧治療晚期胃癌的療效及作用機制分析

張建國 鄭國寶

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院腫瘤內科 河南洛陽 471003）

胃癌是起源于胃黏膜上皮部位的常見消化系統惡性腫瘤之一，具有較高發病率、病死率，其發病率、病死率分別占全部惡性腫瘤的第3位、第2位，嚴重危害人類生命健康[1]。大部分胃癌由于早期無癥狀，或僅有食欲下降、上腹痛、消瘦等癥狀，容易被忽視，導致確診時已屬于中晚期，錯過手術最佳時期，增加治療難度[2]。化療是目前晚期胃癌患者最主要治療手段，可有效抑制腫瘤生長，延長患者生存時間[3～4]。順鉑是傳統的化療藥物，雖然可有效消滅腫瘤細胞，控制患者病情進展，但不良反應較多，影響療效及預后[5]。多西他賽、替吉奧是近年來常用的兩種化療藥物，二者聯合使用可有效延長惡性腫瘤患者生存時間[6～7]。本研究探討多西他賽聯合替吉奧對晚期胃癌患者的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年12月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院接受治療的110例晚期胃癌患者的臨床資料，按照治療方案的不同分為兩組。對照組52例，其中男30例，女22例；年齡43～69歲，平均（57.64±5.14）歲；病理分型，腺癌27例，鱗癌18例，其他7例；平均病程（3.85±1.35）年；平均腫瘤直徑（6.52±2.05）cm。研究組58例，其中男32例，女26例；年齡42～68歲，平均（58.24±6.15）歲；病理分型，腺癌30例，鱗癌19例，其他9例；平均病程（3.63±1.32）年；平均腫瘤直徑（6.01±2.11）cm。兩組臨床資料（腫瘤直徑、性別、年齡、病理分型及病程）比較無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：符合胃癌診斷標準[8]，且經病理確診者；臨床資料完整者；預計生存期超過3個月者；經影像學檢查發現病灶和（或）病灶已經轉移，無手術切除指征者；臨床分期屬于Ⅳ期者。（2）排除標準：身體不可耐受研究所用治療方案者；過敏體質者；合并嚴重心、肝、腎功能障礙及其他惡性腫瘤者；既往接受過其他化療方案治療者；妊娠或哺乳期婦女；伴有自身免疫性疾病及急慢性感染者。

1.3 治療方法 對照組采用順鉑（國藥準字H20043889）+替吉奧（國藥準字H20140019）治療。順鉑靜脈滴注，20 mg/m2，1次/d，第1～5天；替吉奧口服，按照體表面積確定劑量，其中＜1.25 m2、1.25～1.50 m2、＞1.50 m2劑量分別為40 mg/次、50mg/次、60 mg/次，2次/d。研究組采用多西他賽（國藥準字H20193016）+替吉奧治療，其中替吉奧用法、劑量與對照組一致。多西他賽靜脈滴注，75 mg/m2，1次/周。以21 d為一個治療周期，兩組均治療3個周期。

1.4 觀察指標（1）臨床療效。治療結束后評估，參考WHO實體瘤療效評價標準，其中病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶縮小≥30%為部分緩解（PR）；病灶縮小＜30%為穩定（SD）；出現新的病灶或病灶增大為進展（PD）。總有效為CR與PR之和。（2）腫瘤標志物水平。分別采集兩組治療前、治療3個周期后10 ml空腹靜脈血，離心處理后，采用酶聯免疫吸附劑測定（ELISA）法檢測癌胚抗原（CEA）、腫瘤相關物質（TAM）水平，采用放射免疫法檢測糖類抗原199（CA199）水平。（3）血管新生因子水平。分別于治療前、治療3個周期后采用ELISA法檢測兩組胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內皮生長因子（VEGF）水平。（4）細胞侵襲分子水平。分別于治療前、治療3個周期后采用ELISA法檢測兩組基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。（5）不良反應發生情況。記錄兩組治療過程中腹瀉、脫發、血小板減少、肝功能損傷等發生情況。

1.5 統計學處理 采用SPSS23.0統計學軟件處理數據。計量資料（血清CEA、CA199、TAM、IGF-1、VEGF、MMP-2、MMP-9水平）以（±s）表示，行t檢驗；計數資料用%表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標志物水平比較 治療前兩組血清CEA、CA199、TAM水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清CEA、CA199、TAM水平均顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較（±s）

表2 兩組腫瘤標志物水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

TAM（U/ml）治療前 治療后對照組研究組組別 n CEA（ng/ml）治療前 治療后CA199（ng/ml）治療前 治療后52 58 t P 38.46±4.39 38.24±4.17 0.269 0.788 27.29±3.61*20.15±3.53*10.478 0.000 148.77±15.32 149.32±14.04 0.197 0.845 122.19±10.83*110.44±11.46*5.510 0.000 108.33±10.14 108.96±10.44 0.320 0.749 96.47±8.67*81.73±8.24*9.139 0.000

2.3 兩組血管新生因子水平比較 治療前兩組血清IGF-1、VEGF水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清IGF-1、VEGF水平均顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血管新生因子水平比較（±s）

表3 兩組血管新生因子水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

VEGF（ng/L）治療前 治療后對照組研究組組別 n IGF-1（μg/L）治療前 治療后52 58 t P 395.65±40.88 397.25±41.57 0.203 0.839 305.42±28.41*234.85±21.52*14.774 0.000 257.26±25.14 256.17±23.84 0.233 0.816 185.71±16.58*148.25±15.74*12.151 0.000

2.4 兩組細胞侵襲分子水平比較 治療前兩組血清MMP-2、MMP-9水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清MMP-2、MMP-9水平均顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組細胞侵襲分子水平比較（ng/ml，±s）

表4 兩組細胞侵襲分子水平比較（ng/ml，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

MMP-9治療前 治療后對照組研究組組別 n MMP-2治療前 治療后52 58 t P 115.37±15.12 116.29±14.59 0.325 0.746 82.46±9.40*64.81±9.55*9.750 0.000 398.39±40.25 397.12±39.21 0.168 0.867 268.84±19.59*203.46±16.28*19.105 0.000

2.5 兩組不良反應發生情況比較 治療過程中，對照組發生3例腹瀉，1例脫發，2例血小板減少，2例肝功能損傷，不良反應發生率為15.38%（8/52）；研究組發生4例腹瀉，2例脫發，4例血小板減少，3例肝功能損傷，不良反應發生率為22.41%（13/58）。兩組不良反應發生率（15.38%VS 22.41%）相比，無明顯差異（χ2=0.877，P=0.349）。

3 討論

作為消化系統惡性腫瘤之一，胃癌發病率不斷升高，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔[9]。胃癌的發病原因比較復雜，大部分學者認為與飲食習慣、幽門螺桿菌感染、遺傳等因素有關[10～11]。流行病學研究[12]發現，超過90%的胃癌患者在確診時屬于進展期，且5年生存率不足25%，預后較差。現階段，全身化療是晚期胃癌患者常用治療方案，可有效抑制癌細胞生長增殖，抑制病情進展，延長患者生存時間[13]。吳瓊等[14]研究發現，替吉奧+奧沙利鉑+多西他賽化療方案可有效縮小晚期胃癌患者病灶體積，延長生存時間。傳統的以順鉑為主化療方案嚴重受腫瘤的多藥耐藥性制約，因此需要尋找其他有效化療方案[15]。

本研究中研究組采用多西他賽聯合替吉奧化療，結果顯示研究組總有效率高于對照組（P＜0.05），且兩組不良反應發生率無顯著性差異（P＞0.05），提示多西他賽聯合替吉奧治療晚期胃癌的療效確切，不會明顯增加不良反應，安全性良好。分析原因為，多西他賽是一種紫杉醇類化合物，可通過增加微管蛋白聚合作用，抑制微管解聚，破壞微管結構，阻礙腫瘤細胞有絲分裂，進而發揮抗癌作用。同時，多西他賽相較于紫杉醇溶解性更好，更容易被細胞吸收利用，且能長時間作用于細胞內，故抗腫瘤活性更強。替吉奧是一種5-氟尿嘧啶（5-FU）類似物，由奧替拉西鉀、替加氟以及吉美嘧啶復合而成，其中奧替拉西鉀可有效抑制5-FU的磷酸化，進而減輕藥物毒副作用；替加氟是5-FU的前體物質，可在肝臟線粒體P450代謝酶的作用下，轉換為5-FU，發揮抗癌作用；吉美嘧啶屬于一種二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可有效減緩5-FU的分解速度，延長藥物作用時間，進而提高治療效果。

腫瘤標志物是各種惡性腫瘤患者病情評估，治療效果及預后判斷的主要檢測指標[16]。CEA、CA199是常見的腫瘤標志物，在多種惡性腫瘤中呈高表達，而TAM在正常人體內水平極低，在胃癌患者血液中含量顯著上升。血管新生和細胞侵襲在腫瘤細胞浸潤和轉移中發揮著重要作用，其中血管新生由IGF-1、VEGF等多種血管新生因子介導，而細胞侵襲主要和基質金屬蛋白酶家族（MMPs）有關[17]。MMP-2、MMP-9均屬于MMPs，可通過降解彈力蛋白、膠原等成分，促進腫瘤細胞浸潤和轉移。本研究結果顯示，與治療前相比，兩組治療后血清CEA、CA199、TAM、IGF-1、VEGF、MMP-2、MMP-9水 平均顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05），表明多西他賽聯合替吉奧治療晚期胃癌的療效確切，可通過抑制血管新生，減少細胞侵襲分子分泌，降低腫瘤標志物水平，提升治療效果。本研究為單中心、小樣本回顧性分析研究，結果可能存在偏倚，且未對該化療方案對晚期胃癌患者遠期生存及預后情況進行評估，今后臨床可擴大研究規模進行深入探討。

綜上所述，多西他賽聯合替吉奧治療晚期胃癌的療效確切，可有效降低腫瘤標志物水平，抑制血管新生，減少細胞侵襲分子分泌，且不良反應較少。