增強型體外反搏在心血管疾病中的研究進展

駱艷茹,劉偉靜，車文良，姚光輝

(1.蚌埠市第三人民醫院全科醫學科，安徽 蚌埠 233000； 2.同濟大學醫學院附屬第十人民醫院心內科，上海 200072)

增強型體外反搏(enhanced external counterpulsation，EECP)是一種無創的心電門控式循環輔助裝置。最初EECP被用于心力衰竭患者的復蘇治療，其能夠顯著降低急性心肌梗死并發心源性休克患者的病死率[1-2]。目前EECP多用于減輕頑固性心絞痛患者的臨床癥狀以及改善心力衰竭患者的心功能，特別是不能耐受藥物治療和介入治療者[3-4]。EECP可增加心功能不全患者的活動耐量，增強心臟泵血功能，在新興的心臟康復治療中發揮重要作用[5-6]。近年研究顯示，EECP可以降低心血管疾病患者的動脈血壓，減輕心臟后負荷[7]。起初認為即刻的血流動力學變化是EECP發揮臨床作用的重要原因，而研究表明，EECP對外周血管剪切應力的改變可能具有更重要的作用[8-9]。近年來隨著對血流動力學和血管剪切力研究的深入，EECP在缺血性腦血管疾病、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病的治療中也發揮明顯的正向作用[10-12]。現就EECP發揮療效的具體機制及其在心血管疾病治療方面的應用進展予以綜述。

1 EECP的作用機制

1.1即刻的血流動力學變化 EECP根據電子控制系統檢出心電圖R波，通過計算機實時推算心臟的收縮期和舒張期。舒張期時，EECP通過三對袖帶依次充氣增加回心血量，改善腎、腦等靶器官的血流灌注；收縮期時，三對袖帶同時放氣，減輕左心室后負荷，使心臟的血液快速流向外周[13]。

EECP治療過程中患者的即刻血流動力學主要發生以下變化。①動脈血壓的改變。EECP治療引起主動脈舒張壓不同程度的升高，這是EECP治療是否有效的重要標志，同時EECP治療也降低了收縮壓和心臟后負荷(即心臟射血阻力)[14]。②回心血量增加、心肌耗氧量減少及心排血量增加。研究顯示，EECP治療后可增加缺血性心力衰竭患者的心排血量和每搏輸出量，降低外周血管阻力，但心率無明顯變化[8,15]，提示EECP治療過程中左心室做功并未增加。一項針對EECP是否引起左心室做功變化的研究顯示，EECP增加心排血量的同時不會引起心臟做功[16]。關于EECP長期治療能否改善左心室做功目前尚無定論。③冠狀動脈血流灌注增加，機制如下：動脈血壓的變化特別是舒張壓的升高增加了心肌血流灌注；EECP治療增加了血管性血友病因子、血管內皮生長因子等促血管生成因子釋放，從而促進心肌新生側支血管形成[13]；EECP引起血管剪切應力增加，促進血管擴張劑一氧化氮釋放[17]。④腦血流的改善。早期研究顯示，EECP可提高頸總動脈和椎動脈收縮期和舒張期的血流速度，增加血管彈性[18]，在一定程度上改善腦血流、減輕腦水腫，經EECP治療后腦血管的自身調節功能使腦血流灌注更穩定[19-20]。在不影響缺血性腦卒中患者動脈血壓的情況下，EECP治療可增加腦卒中患者患側和對側的腦血流灌注[21]。此外，EECP可增加心排血量及各個靶器官的血流灌注，從而對心、腦、腎、眼功能的改善有一定幫助[22-23]。

1.2血管剪切應力的改變 低剪切應力是早期動脈粥樣硬化斑塊形成、進展以及向高風險斑塊轉化的局部刺激因素，局部血管內血流動力學環境的變化影響早期斑塊的進展[24]。EECP可增加血管剪切應力并使機體發生以下改變：①改善血管內皮功能。內皮細胞功能受損是動脈粥樣硬化的始動環節，而內皮依賴的血管舒張功能也會減弱，這與內皮細胞分泌的一氧化氮等舒血管因子減少和內皮素-1分泌增多有關，一氧化氮和內皮素-1是調節血管舒張的重要因子，一氧化氮水平升高和內皮素-1水平降低均有利于血管舒張[25]。剪切應力作為內皮細胞釋放一氧化氮和內皮素-1的主要調節因素，對維持基礎血管張力與心血管系統穩態至關重要[26]。研究顯示，血流介導的血管舒張功能在EECP治療后有明顯改善，同時伴有血管活性物質的變化(一氧化氮增加和內皮素-1減少)，兩者共同作用改善血管內皮功能[27]，其機制可能是EECP通過調節桿狀病毒IAP重復序列的蛋白質2和凋亡蛋白酶激活因子1等相關基因，抑制內皮細胞凋亡發揮作用，也可能是造血干細胞的改變在其中起到積極作用[28-29]。②減弱炎癥反應和氧化應激。炎癥反應及氧化應激在多種疾病中起重要作用，心血管疾病同樣會發生炎癥反應和氧化應激。在心血管疾病中，趨化因子與氧化應激之間存在相互作用，這種相互作用在急性冠狀動脈綜合征發病中形成惡性循環，成為心血管疾病的重要致病因素。EECP治療后心血管疾病患者體內的腫瘤壞死因子-α、高敏C反應蛋白、單核細胞趨化蛋白1水平均有不同程度的降低，從而降低體內氧化應激水平和炎癥水平，改善動脈粥樣硬化程度，減緩疾病進程[27,30]。③促進側支血管生成。既往采用抗血管性血友病因子和抗α-肌動蛋白抗體標記法評估EECP治療后微血管生成及側支血管的再生情況發現，EECP治療可促進心臟側支血管生成，改善心肌血供[31]。

2 EECP在心血管疾病中的應用

EECP對冠心病、心力衰竭有確切的治療效果，包括減少心絞痛發作次數、改善心功能分級、延長運動誘發心臟缺血時間及改善生活質量等。目前EECP被推薦用于難治性心絞痛、慢性心力衰竭(美國紐約心臟病協會心功能分級Ⅱ～Ⅲ級)以及高血壓患者的治療，但嚴重瓣膜疾病、肺動脈高壓以及下肢血栓性靜脈炎患者不宜采用EECP治療等，且有個案報道，EECP治療會增加下肢已置入血管支架患者血管內再狹窄的風險，所以也應避免用于此類患者[32]。

2.1冠心病 EECP治療冠心病安全有效，其療效(降低心絞痛發作頻率、減少硝酸酯類藥物使用、縮短運動誘發心肌缺血時間、提高生活質量)可持續5年[3,33]。對于無法行介入治療或經常規藥物治療心絞痛癥狀仍明顯的患者，EECP治療效果顯著；對部分難治性心絞痛患者重復EECP治療的效果更佳[34-35]。對于基礎疾病較多的冠心病患者，如合并高血壓、心功能不全等慢性疾病，EECP也是一種較為安全有效的治療方式[36]。所以，對于冠心病合并其他系統疾病者，如果傳統治療方法無效時，也可應用EECP治療。

研究顯示，單療程的EECP治療可不同程度地降低2型糖尿病患者的血糖和糖化血紅蛋白水平，效果可持續6個月，并伴有糖基化終末產物和炎癥因子水平降低[10,37]。但Sahebjam等[38]對冠心病合并糖尿病患者的研究發現，EECP治療單純冠心病患者時癥狀緩解程度較合并糖尿病的冠心病患者明顯，即合并糖尿病可能會影響EECP治療冠心病的效果。近年有學者對老年冠心病患者，特別是高齡冠心病患者行EECP治療，結果顯示每日2次、每次30 min的EECP治療可改善患者的生活質量、減少心絞痛發作次數，且其較規范EECP治療可能更適合不能耐受較長時間治療的老年患者[39]。EECP治療可以長期改善冠心病患者的癥狀和預后，主要表現為心絞痛分級降低、發作頻次和硝酸酯類藥物使用減少、生活質量改善；而未出現心絞痛分級降低的患者(無應答者)上述受益不明顯[40]，目前尚無針對此類患者的分析研究，具體原因需要進一步研究證實。

心臟X綜合征是指勞累后發生心絞痛，心電圖運動試驗陽性，而冠狀動脈造影正常(狹窄<50%)?，F有觀點認為心臟X綜合征是由冠狀動脈微血管病變等引起[41]，因冠狀動脈造影檢查無犯罪血管，故診斷主要為排除性診斷。Bonetti等[42]對心臟X綜合征患者進行了35 h的EECP治療，結果顯示EECP對癥狀嚴重的心臟X綜合征患者有效；Kronhaus和Lawson[43]采用EECP治療30例有難治性心絞痛癥狀的心臟X綜合征患者，隨訪11.9個月發現，EECP可改善心臟X綜合征患者心絞痛癥狀和心肌缺血情況，其可能是一種有效且效果持久的治療方法。冠狀動脈非阻塞性心肌梗死是一種冠狀動脈造影檢查未見明顯阻塞性病變的心肌梗死，但該類患者的心肌酶和心電圖的變化與急性心肌梗死一致，目前認為該病的發病機制為冠狀動脈斑塊破裂阻塞血管后斑塊發生自發性溶栓或血管痙攣，雖與心臟X綜合征的發病機制不同，但同樣由冠狀動脈血管病變引起，未來可針對EECP能否改善冠狀動脈非阻塞性心肌梗死患者的臨床癥狀開展進一步的研究。

2.2心力衰竭 近年EECP治療心力衰竭取得了較大進展。最初EECP不用于心力衰竭治療，因為理論上EECP治療會增加回心血量，可能會導致嚴重左心室功能不全患者出現肺水腫或使心力衰竭患者癥狀惡化。隨著研究的深入發現，EECP治療可使心絞痛合并嚴重左心功能不全患者(射血分數≤35%)的心絞痛分級降低，硝酸酯類藥物使用減少，生活質量改善，無事件生存率高達70%[44-45]。對心力衰竭患者的研究發現，EECP可改善心力衰竭患者的運動誘發缺血時間、生活質量以及心功能分級，改善患者的臨床預后[46-47]。有研究者對出院后心力衰竭患者行EECP治療和健康教育，隨訪3個月后發現心力衰竭患者的再入院率明顯低于預期[6]，且EECP治療可降低心力衰竭患者的醫療保健費用[48]。多項評價EECP治療心功能不全患者臨床療效的單中心研究顯示，EECP治療后射血分數保留的心力衰竭和射血分數中間值的心力衰竭患者的心功能分級和心力衰竭相關指標均有不同程度的改善，證實EECP治療能夠改善心力衰竭患者的心功能[49-50]。此外，EECP聯合曲美他嗪治療可改善心力衰竭患者左心室的結構和功能[51]。但上述研究均未對研究對象進行長期隨訪。

N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)是衡量左心室功能的重要指標，NT-proBNP水平在心室負荷過高時明顯升高，反映了心室功能的改變。國外研究顯示，EECP治療前后NT-proBNP水平雖然無明顯變化，但NT-proBNP水平較高者可能在EECP治療中獲益[40]。國內研究顯示，EECP治療可明顯降低慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平[46]。NT-proBNP作為心血管事件的重要預測因子，EECP能否引起冠心病患者NT-proBNP水平的變化需進一步研究證實。

研究顯示，EECP治療后，穩定型心絞痛患者LVEF不同程度的升高，而NT-proBNP較治療前降低[52]。一項小樣本研究證實，EECP治療可增加冠心病患者的LVEF[53]。目前LVEF多作為EECP治療是否有效的分組標準，而EECP治療后LVEF的改變缺乏多中心的大樣本研究證實。

個體剪切速率療法是在EECP治療的基礎上根據患者血管剪切應力個體化調整反搏壓力。研究發現，個體剪切速率療法刺激血管系統釋放一氧化氮，改善血管內皮細胞功能，效果與體育鍛煉相當[54]。研究顯示EECP治療可以改善心肌缺血患者的運動耐量，其用于心功能不全患者的康復治療，能改善此類患者的心功能[5，55]。

2.3高血壓 有研究對EECP治療前后及隨訪期間的血壓進行了監測。如May和Khair[56]發現，規范的EECP治療后患者的動脈血壓下降，但差異無統計學意義；而Sardari等[53]針對34例冠心病患者的研究發現,經35次EECP治療后靜息收縮壓由(125.59±22.35) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至(116.26±14.93) mmHg，且射血分數≥40%；Sardina等[37]發現，EECP可以明顯降低患者的收縮壓，且在治療結束3個月后仍有效。但上述研究均未發現EECP能明顯改善患者的舒張壓和心率。一項研究發現，EECP治療可以不同程度地降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓[57]，減少患者降壓藥物的使用量。Picard等[58]采用個體剪切速率療法治療冠狀動脈疾病患者，對治療前后24 h動態血壓進行監測發現，治療后患者的收縮壓降低15 mmHg(P<0.001)，舒張壓降低8 mmHg(P=0.033)。進一步對血壓進行分層研究發現，EECP可以降低冠心病患者的血壓，且降壓效果取決于患者的基線血壓，初始血壓越高，降壓效果越好[7]。但目前認為當收縮壓<110 mmHg時，EECP不再產生降壓效果，反而會升高收縮壓[59]。

3 EECP在其他疾病中的應用

EECP可以改善缺血性腦卒中患者的腦灌注和側支血供，有利于缺血性腦卒中急性期病情控制，同時對康復期患者功能的恢復也有積極作用[11,60]；單療程的EECP治療可以不同程度地降低2型糖尿病患者血糖和糖化血紅蛋白水平[10]；EECP可有效改善眼部缺血性疾病患者的視力、視野以及眼部血管的血流動力學，且無明顯并發癥[61-62]。

4 結 語

EECP最初是用于心源性休克患者的機械支持治療，后發展成為治療難治性心絞痛、慢性心力衰竭以及高血壓等心血管疾病的重要手段。隨著心血管疾病患病率的不斷升高，越來越多的患者通過藥物治療、介入治療以及手術治療難以控制臨床癥狀，EECP在心血管疾病及心臟康復治療方面發揮越來越重要的作用。未來可從以下幾個方面對EECP進行深入研究：①EECP的“序貫”治療是否更加有利于患者病情的控制，在一個標準治療后(每周5次，每次1 h，持續7周左右，總時長為35 h)間隔多長時間可再次行EECP治療會更有利于患者病情的控制；②對于冠狀動脈非阻塞性心肌梗死，EECP可能是一種有效且持久的治療方法，但仍需進一步研究；③EECP對于神經系統感染性疾病患兒的早期康復有積極作用[63]，其是否可作為標準治療方案納入該類患兒的常規治療中，目前尚無定論。