1例并發Ⅰ型血管性血友病的華氏巨球蛋白血癥病例報道

菅輝玲，宋永順，劉 禹，胡 軍，高麗霞，許冠群

1. 新疆克拉瑪依市中心醫院血液腫瘤科，克拉瑪依 834000；2. 新疆克拉瑪依市中心醫院檢驗科，克拉瑪依 834000；3.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院檢驗科，上海 200025

血管性血友?。╲on Willebrand disease，vWD）是一種血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）異常所導致的遺傳性出血性疾?。?］。vWF是一種大分子蛋白多聚體，主要通過同時結合血小板糖蛋白Ⅰbα和損傷部位暴露的膠原蛋白，介導血小板黏附于損傷的血管壁，從而加速止血。除此之外，vWF作為凝血因子Ⅷ載體，具有穩定和保護Ⅷ因子的功能［2］。所以，vWF分泌障礙、多聚體組裝或者蛋白水解異常均會導致其濃度降低而影響血小板黏附、聚集功能，也會導致凝血因子Ⅷ活性降低，從而引起臨床出血表現。目前，有報道［3-4］顯示，該病可繼發于多種潛在疾病，例如漿細胞疾病、系統性紅斑狼瘡和骨髓增生性腫瘤。本文通過介紹1例以獲得性vWD出血為首發表現的華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）病例，提示臨床在診治WM 時需注意患者凝血功能變化，警惕獲得性vWD的發生。

1 臨床資料

1.1 患者基本情況

患者，男性，59 歲，2021 年4 月20 日因“反復皮膚黏膜出血3 年余”于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院就診?；颊? 年多前無明顯誘因反復出現牙齦、嘴唇、鼻出血，體檢發現貧血及鏡下血尿，未予重視。2021年3月26日及2021年4月2日患者于外力作用左側鼻腔后出現鼻出血，難以自行止血，至上海交通大學附屬第一人民醫院就診，予酚磺乙胺止血，明膠海綿填塞等治療后緩解。

1.2 診療經過

經血液科完善實驗室檢查顯示，患者活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）44.9 s（參考范圍22.3～38.7 s）、凝血因子Ⅷ活性24.6%（參考范圍50.0%～150.0%）、vWF 活性20.9%（參考范圍50.0%～150.0%）、vWF 抗原24.6%（參考范圍60.0%～150.0%）、二磷酸腺苷（2 μmol/L）誘導血小板聚集率12.0%（參考范圍53.6%±14.1%）、花生四烯酸（0.5 mmol/L）誘導血小板聚集率10.0%（參考范圍66.5%±12.7%）、膠原（2 μg/mL）誘導血小板聚集率20.0%（參考范圍67.3%±11.6%）、腎上腺素（0.4 μg/mL）誘導血小板聚集率14.0%（參考范圍54.3%±18.1%）、瑞斯托菌素（1.2 μg/mL）誘導血小板聚集率15.0% （參考范圍59.3%±20.4%），綜合vWF活性/vWF抗原＞0.7，考慮診斷為Ⅰ型vWD。

與此同時，該患者免疫球蛋白M（immunoglobulin M，ⅠgM）126.43 g/L（參考范圍0.3～2.2 g/L）；血清學蛋白電泳檢出M蛋白，免疫固定電泳證實為ⅠgM，κ型，臨床提示“WM可能”?？紤]患者需要血漿置換，建議先至腎病科就診。

2021 年4 月20 日就診腎病科，實驗室檢查指標顯示：血清白蛋白26 g/L（參考范圍35～55 g/L），血紅蛋白69 g/L（參考范圍120～160 g/L），24 h 尿蛋白852 mg/24 h（參考范圍24～150 mg/24 h），尿液免疫固定電泳提示本周蛋白，為κ型，游離κ輕鏈52.8 mg/L（參考范圍3.3～19.4 mg/L），游離λ輕鏈5.40 mg/L（參考范圍5.71～26.3 mg/L）。完善補體、自身免疫、肝炎病毒及結核等相關指標檢查，結果均為陰性。腹部平片未見明顯異常，B 超示雙腎未見明顯異常。住院期間給予血漿置換3 次，靜脈注射丙種球蛋白糾正低丙種球蛋白血癥，并給予纖維蛋白原靜脈滴注、低分子肝素鈣抗凝等治療后，患者病情平穩。復查ⅠgM 44.77 g/L，血紅蛋白84 g/L，APTT 33.6 s。予以出院，患者繼續至血液科明確病理診斷。

2021 年5 月14 日就診血液科，行骨髓穿刺及活檢。骨髓涂片結果示：WM 骨髓象。骨髓流式細胞分析：以所有白細胞設門，骨髓中可見17%異常成熟小B 淋巴細胞，呈CD5（-）、CD10（-）、CD103（-）。骨髓活檢提示造血三系增生基本正常范圍，伴淋巴樣細胞、漿細胞樣細胞增生浸潤；結合免疫組織化學標記及基因檢查結果，符合淋巴漿細胞淋巴瘤骨髓侵犯。具體如下：腫瘤細胞CD20、CD79a、B淋巴細胞瘤-2 （B cell leukemia-2，BCL-2）、κ 輕鏈陽性，CD19、漿細胞抗體VS38C部分陽性，CD38、CD138、多發性骨髓瘤癌基因（multiple myeloma oncogene 1，MUM-1）、ⅠgG少數陽性，ⅠgM少數弱陽性，細胞增殖抗原Ki67＜10% 陽性，CD3、CD5、CD10、CD23、CD56、Cyclin D1、ⅠgA、ⅠgD、ⅠgE、BCL-6、λ 輕鏈均為陰性；外周血檢測到髓系分化因子88（myeloid differentiation primary response 88，MYD88）的L265P突變；外周血+蠟塊檢測到趨化因子C-X-C基元受體4（chemokine C-X-Cmotif receptor 4，CXCR4）基因變異，位點為c.1013C＞G，可導致p.S338*。2021 年5月25 日，血液科綜合考慮診斷該患者為WM，獲得性Ⅰ型vWD。該患者的WM 有治療指征，予伊布替尼單藥口服，規律用藥，患者無出血，囑其按期復診，準予出院。

患者2021 年8 月3 日至血液科復查顯示ⅠgM 89.7 g/L，提示伊布替尼單藥療效不佳。8月16日再次行骨髓穿刺，骨髓形態提示WM骨髓象，流式細胞分析結果：14.2%異常成熟小B淋巴細胞。再次給予3次血漿置換，復查ⅠgM 34.9 g/L，較前明顯下降。調整化學治療方案并于2021年8月25日給予第一療程伊布替尼+利妥昔單抗治療，2021年9月24日第二療程，檢測白細胞無下降，2021年10月19日、2021年11月16日先后行第三、四療程。2021 年12 月21 日入院復查ⅠgM 88.6 g/L，下降不明顯，故2021年12月28日方案調整為利妥昔單抗+苯達莫司汀。2022年1月11日檢查ⅠgM 61.23 g/L，APTT 32.4 s（正常），提示vWD 明顯改善?；颊咴诜e極治療過程中，未再出血。

2 討論

WM 是一種少見的惰性B 細胞淋巴瘤，伴有ⅠgM分泌，占淋巴漿細胞淋巴瘤總數的90%～95%。WM患者可能出現一系列造血組織浸潤相關的癥狀和（或）單克隆ⅠgM 蛋白相關的癥狀，約有1/4 的患者初診時無癥狀，從而為它的診斷帶來一定難度［5］。近期部分報道發現，WM 臨床表現存在高度異質性，常見癥狀［6-8］有：①腫瘤浸潤相關的癥狀，如肝脾腫大、淋巴結腫大、骨髓抑制等。②高黏滯綜合征，如出現視物模糊、頭痛、頭暈、耳鳴、下肢痛性痙攣、出血等癥狀。③單克?、駁M所導致的自身免疫效應或副腫瘤綜合征，如冷蛋白血癥、冷凝集素病、神經病變等。④沉積效應，如繼發淀粉樣變、無定形物沉積等。本病例首發癥狀為出血的主要原因并非常見的高黏滯綜合征，而是由于vWF減少引起的Ⅰ型vWD所致。

2012 年，TREON 等［9］證實91%的WM 患者存在MYD88L265P基因突變。MYD88L265P基因突變是MYD88基因位于第5 個外顯子38182640 位點的T→C點突變，其導致了MYD88 蛋白TⅠR（toll/interleukin-1 receptor）區域的第265 位氨基酸——亮氨酸被脯氨酸所取代，有效地促進了淋巴漿細胞的惡性增殖。2014 年，HUNTER 等［10］發現CXCR4WHⅠM突變在WM患者中占27%。CXCR4WHⅠM突變是一種體突變，最為常見的是S338X 點突變，其中就包括本病例中的C→G，對于淋巴漿細胞的存活、跨內皮細胞遷移歸巢及黏附于骨髓基質都有重要作用。本病例為MYD88L265P與CXCR41013G雙突變，有研究［11］表明，雙突變患者的骨髓腫瘤負荷重、血清ⅠgM 水平高、起病時癥狀多。本病例初診時ⅠgM 高達126.43 g/L，以vWF 減少引起出血為臨床首發癥狀，進一步提示vWF 可被過高的單克隆免疫球蛋白負荷影響而無法發揮止血功能。

vWF 由巨核細胞及血管內皮細胞產生，它作為凝血因子Ⅷ的載體，在血管損傷后血小板黏附以及與內皮細胞的結合過程中發揮重要作用。當vWF 數量或質量異常時便會出現出血癥狀。vWF 的缺乏可因其分泌障礙、多聚體組裝、蛋白水解異?；蚯宄铀俚仍蛩隆１静±l疾病為WM，激增的單克隆免疫球蛋白可能會使vWF 蛋白水解及清除加速，從而繼發vWD。此時需要在改善癥狀的同時，治療原發病。本病例在積極治療WM 后，臨床未再出血以及APTT 的正常均提示vWD 的改善?？傊?，在診斷vWD 過程中需要提高警惕，考慮是否有其他原發病，早期干預，避免誘發vWD 等疾病，從而提高患者生存質量。