鼻呼出氣一氧化氮在慢性鼻竇炎兒童纖毛運動障礙診斷中的價值

謝菲 慈軍* 王昌陽 楚士東 管驊

慢性鼻竇炎（chronic sinusitis，CRS）患者鼻呼出氣一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）低于急性鼻炎和健康人群[1-2］。上氣道的NO主要作用包括促進鼻腔鼻竇黏膜纖毛擺動，對致病菌發(fā)揮毒性作用等[3］。兒童CRS部分病因是纖毛運動障礙（ciliary dyskinesia，CD）[4］；其中原發(fā)性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）是一種漏診率較高的遺傳性疾病，常在兒童期以呼吸道癥狀起?。焕^發(fā)性纖毛運動障礙（secondary ciliary dyskinesia，SCD）常發(fā)生于CRS造成的繼發(fā)性纖毛超微結(jié)構(gòu)改變，往往可逆。但鑒別兩者的金標(biāo)準(zhǔn)透射電鏡檢查難以在臨床上大規(guī)模進行，致PCD漏診率高[5］。故臨床需要一種簡便、安全、有效的篩查方法。本研究通過測定SCD和PCD患兒的nNO值，探討nNO對CRS伴CD患兒的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年7月至2021年8月本院CRS兒童64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)上氣道黏膜纖毛透射電鏡證實為CRS伴CD患兒。②可配合完成nNO檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾有上、下呼吸道手術(shù)史。②2周內(nèi)急性呼吸道感染者。最終納入CRS伴CD的患兒46例，其中男26例，女20例；年齡3～14歲。均以雙側(cè)鼻塞反復(fù)流膿涕為主要表現(xiàn)，伴咳嗽咳痰10例、喘息2例、分泌性中耳炎6例、肺部CT提示陰影1例，均不伴右位心及全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，均無PCD家族史。45例行“腺樣體等離子消融術(shù)”，1例行“功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)”。通過2例鼻腔黏膜上皮纖毛、44例腺樣體黏膜上皮纖毛透射電鏡檢查，分為PCD組43例和SCD組3例。本項目經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）nNO測定：nNO無創(chuàng)檢測采用納庫倫呼氣分析儀（Sunvous-ACA2122）進行，檢測時環(huán)境溫度應(yīng)保持在5～35℃，相對濕度不＞80%，避免接觸污染的環(huán)境，3 h內(nèi)禁止使用硝酸鹽類食物，禁止飲用或攝入含有咖啡因的食物，避免劇烈運動。在患兒安靜休息30 min后，通過儀器內(nèi)設(shè)的抽氣泵從一側(cè)鼻孔按10 mL/s的恒定流速抽氣，由抽進的空氣流經(jīng)鼻道帶出鼻腔及鼻竇產(chǎn)生的NO氣體，采取口含口哨吹氣的方式配合鼻抽氣測試。結(jié)束后儀器會自動分析nNO值。（2）上氣道黏膜纖毛透射電鏡檢查 ①鼻腔黏膜上皮纖毛刷檢查：對患者下鼻道噴入利多卡因氣霧劑3～5 min；檢查者于下鼻甲黏膜下緣（中后2/3段）轉(zhuǎn)動鼻拭子，并將其迅速置于盛有約2 mL戊二醇EP管中，快速晃動拭子使細(xì)胞脫落于溶液中；用5～10支鼻拭子重復(fù)上述刷檢的操作，立刻離心沉淀冷藏保存，之后以1%鋨酸后固定，按電鏡生物樣品制備常規(guī)制成超薄切片，于日立H600電鏡下觀察。②腺樣體黏膜上皮纖毛檢查：對患兒腺樣體活檢時同時切取小塊腺樣體立即以戊二醛預(yù)固定，之后以1%鋨酸后固定，按電鏡生物樣品制備常規(guī)制成超薄切片，于日立H600電鏡下觀察。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用spearman檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

43例SCD患者nNO值83～1040（69.33±91.904）ppb，3例PCD患 者nNO值8～177（315.09±179.201）ppb；PCD組nNO值低于SCD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CD患者nNO值和年齡存在正相關(guān)性（r=0.311，P＜0.05）。

3 討論

CRS是兒童常見病，其影響兒童的生長發(fā)育，甚至身心健康。其病因多樣，包括：PCD、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、變應(yīng)性真菌性鼻竇炎等；其中PCD是重要病因之一。CD會引起黏液纖毛清除率（mucociliary clearance time，MCT）不足或消失[6］。正常的MCT對于維護健康的鼻竇腔至關(guān)重要。存在此類基礎(chǔ)病變的CRS遷延不愈，治療周期長，復(fù)發(fā)率高[4］。

SCD是因急慢性呼吸道病毒、細(xì)菌或支原體感染等引起的后天性改變，透射電鏡表現(xiàn)為：上皮化生、纖毛脫落、復(fù)合纖毛、杯狀細(xì)胞增多等，多數(shù)具有可逆性。PCD是一種常染色體隱性或性染色體相關(guān)的遺傳疾病[7］。PCD常在兒童期以呼吸道癥狀起病，常表現(xiàn)為CRS、分泌性中耳炎等，發(fā)病率1/40,000～1/2,000[8］。PCD電鏡下表現(xiàn)為纖毛（內(nèi)、外）動力蛋白臂缺失或變短。本組3例患兒透射電鏡下均有動力臂缺失表現(xiàn)，其中2例合并微管排列異常。PCD患兒臨床表現(xiàn)缺乏特異性，而金標(biāo)準(zhǔn)透射電鏡檢查取材復(fù)雜、費時長、兒童配合困難，難以在醫(yī)院的病理科作為常規(guī)檢測；臨床需要一種更方便、安全、高效的篩查方法。

NO在鼻部主要作用有增加鼻腔鼻竇黏膜纖毛擺動頻率，殺滅鼻腔鼻竇內(nèi)的細(xì)菌病毒等微生物等[3］?？诤舫鰵釴O（frictional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）檢測下氣道產(chǎn)生的NO，在下氣道的應(yīng)用方面已經(jīng)日漸成熟，F(xiàn)eNO檢測對CD或具有一定篩查價值，但特異性差；這可能與NO大部分在鼻竇產(chǎn)生，而下氣道產(chǎn)生較少相關(guān)。nNO檢測是一種無創(chuàng)、快速、安全的上氣道炎癥檢測方法，且重復(fù)性、特異性、敏感性高。但nNO值可能因鼻竇炎而暫時降低，本資料中SCD患者有5例nNO低下，但病情好轉(zhuǎn)時nNO最高達177ppb，故作者認(rèn)為多次進行nNO檢測無法替代金標(biāo)準(zhǔn)檢查；臨床需動態(tài)檢測nNO。

有研究[9］闡述CRS患者nNO與Lund-Mackay評分呈負(fù)相關(guān)，提出nNO值評估竇口開放程度有一定價值，nNO減少可能提示CRS病情加重，需要治療干預(yù)。本資料中PCD患兒在CRS治療過程中動態(tài)監(jiān)測nNO濃度，發(fā)現(xiàn)癥狀、體征改善時nNO均有所升高，但仍遠(yuǎn)低于正常值的下限；病情加重時nNO濃度極度低下；提示nNO與PCD患者CRS病情變化或存在相關(guān)性，有待進一步分析。

早期診斷、預(yù)防反復(fù)呼吸道感染PCD，可延緩相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，改善預(yù)后。nNO可作為CRS兒童的診斷及治療效果的輔助指標(biāo)；也可作為PCD患兒的重要篩查指標(biāo)，從而降低兒童PCD漏診率，為PCD患兒的診療提供幫助。