吸入抗結核藥物治療肺結核的研究進展

葉靜，于洪志，邵紅霞，武俊平

肺結核是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，肺結核包括發生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的結核病變［1］。其治療目前以口服藥物為主，但因其胃腸道反應重、肝腎功能損害發生率高等原因常造成患者耐受性差，進而導致獲得性耐藥［2］。吸入抗結核藥物不需經過胃腸道吸收，可以有效地減少胃腸道反應，有望成為替代口服藥物的新型抗結核治療方式。現就吸入抗結核藥物的最新研究進行綜述，以期為抗肺結核治療提供新的思路。

1 肺結核的流行病學現狀及治療難點

結核病是影響人類健康的重要殺手，是引起死亡的十大原因之一。據報道［3］，目前全球有1/4的人感染結核菌，2020年全球新發結核病約987萬例，中國新增約62.4萬例，其中肺結核占95%，且多為青壯年［3］。為遏制結核病發展，2014年世界衛生大會通過了“結核病預防、治療和控制全球戰略和目標”，至2035年將終止全球結核病的流行，使結核病死亡率比2015年降低95%，發病率降低90%；為實現這一目標，2016年開始用終止結核病策略替代了遏制結核病策略。雖然近年來結核病發病率逐年下降，但是距離終止結核策略中2015—2020年減少20%的目標還相距甚遠；中國結核病死亡率減少為25%，僅約目標的1/4。為加強結核病防控工作，我國相關醫療衛生機構在診治和預防方面做了大量工作，但是肺結核患者的管控仍然是重點及難點［4］。

控制結核病的關鍵是耐藥結核病的診斷、管理和治療。多藥耐藥結核病主要由于抗結核藥物使用不當、抗結核藥物種類少、醫療機構處方錯誤以及治療過早中斷所致［5］。廣泛耐藥結核是由耐多藥結核管理不力引起的一種更嚴重的耐藥結核［6］。結核病管理不當和治療依從性不足可能導致耐藥結核病的持續傳播。這和全身給藥胃腸道反應重、肝腎功能損害發生率高有密切關系［7］，而吸入抗結核藥物可以很好地規避這些弊端。

2 吸入抗結核藥物治療肺結核的歷史

吸入給藥對肺結核治療具有重要意義［8］。從20世紀40年代至今，霧化吸入型抗菌藥物一直用于治療慢性呼吸道感染，最早的經驗是用于非腸道給藥的抗生素霧化［9］。在20世紀60年代，前蘇聯在霧化吸入治療肺結核的用藥、方法、不良反應等方面進行了系統性臨床研究［10］。近年來，霧化吸入治療肺結核的有效性得到了越來越多的數據支持和臨床的認可［11-12］。霧化給藥可將藥物變為氣溶膠到達呼吸道，呼吸道表面積較大，血運豐富，藥物迅速吸收入血，起到殺滅結核菌的作用［13］。氣溶膠顆粒到達肺泡時可被肺泡巨噬細胞吞噬，增強巨噬細胞殺滅結核菌的作用；一些吞噬了結核菌的巨噬細胞會對結核菌有保護作用，霧化吸入的藥物被這些吞噬細胞吞噬后，則會起到殺滅結核菌的作用［14］。針對氣管結核，還可以將能局部霧化的藥物通過氣管鏡局部注藥進行治療。氣管支氣管結核診療指南中指出抗結核藥物氣道內局部應用是治療氣管結核有效的重要手段之一［15］。

霧化吸入抗結核藥物的藥效受許多因素的影響，如不同的霧化器產生的霧粒體積不同，鏈霉素溶解后黏稠，不易霧化［16］；患者病情嚴重，病灶區局部肺組織順應性顯著下降，致肺病灶區參與氣體交換的量明顯下降，甚至無氣體交換，霧化藥粒很難到達作用部位［17-18］。

3 吸入抗結核藥物治療肺結核的研究現狀

理想的肺結核治療方法應使抗結核藥物直達肺部病灶，并持續維持有效治療濃度，最大限度地發揮藥物對結核桿菌的殺傷效應，降低藥物對其他組織器官的毒性［19-20］。基于此理念，國內外研究人員進行了多種吸入緩釋藥物治療肺結核的研究。目前認為，當吸入的制劑粒徑為1～5μm時即可有效到達肺部病灶，從而發揮靶向治療的效果，避免肝臟的首過效應，降低不良反應，而粒徑＜1μm則會被呼出體外［21-23］。

3.1 氣道內給藥的可行性 隨著藥物載體研究的深入，將抗結核藥物研制成能夠到達肺組織的劑型已經實現，目前較為常用的有脂質體、前脂質體、殼聚糖、乳酸-羥基乙酸共聚物、甘露醇等［24］。Pham等［25］將吡嗪酰胺制成直徑4.1μm的干粉后分別經氣道及靜脈給藥，發現氣道內給藥后肺上皮細胞襯液中的吡嗪酰胺濃度是靜脈給藥后的1.28倍，肺泡內襯液濃度與血漿濃度的比是靜脈給藥后的2倍。Mehanna等［26］成功制備出含有麥芽糊精、甘露醇和亮氨酸的利福平納米復合可吸入粉末，其具有合適的粒徑（3.47～6.80μm）和單峰粒徑分布；該研究發現，相較于既往無碳水化合物的工藝，含有碳水化合物的可吸入粉末吸入性能更高，細胞毒性更低。向海濱［27］制備了利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸納米粒，粒徑為（428.0±11.4）nm，包封率為（76.89±2.6）%，載藥率為（10.89±1.2）%，分散性良好；在體外藥物釋放實驗中，利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸納米粒藥物在72 h內累計釋放了78.81%，而利福噴丁原藥在5 h內就釋放了90%以上。這些研究使抗結核藥物通過氣道給藥并到達肺部成為可能，使吸入抗結核藥物治療肺結核的可行性大大提高，同時具備緩釋功效，可以達到穩定長時間給藥的效果。

3.2 藥物的安全性 吸入性抗結核藥物的安全性主要包括引發炎癥反應、肝腎功能損害及氣道黏膜損傷等方面。Rojanarat等［28］采用噴霧干燥法制備了由吡嗪酰胺、大豆磷脂酰膽堿、膽固醇和多孔甘露醇組成的吡嗪酰胺前體脂質體，其對支氣管上皮細胞Calu-3、人肺腺癌細胞A549以及肺泡巨噬細胞NR8383的毒性較小，并且不會產生白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α和一氧化氮等炎性介質，體內實驗中未觀察到對大鼠的腎臟和肝臟毒性。Srichana等［29］發現異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和左氧氟沙星這4種抗結核干粉吸入后痰中炎性細胞因子（IL-1β、TNF-α）、血液學指標（肝酶、腎功能）和不良反應（咳嗽、支氣管痙攣、過敏、發熱等）無明顯變化，對健康志愿者是安全的。殼聚糖由于具有良好的生物相容性和黏液黏附性，已成為抗結核藥物微膠囊肺部給藥的理想聚合物，但不同分子質量的安全性存在差異，小分子質量（50～190 ku）殼聚糖微粒則未發現細胞毒性［30］，而中等分子質量（190～310 ku）的殼聚糖微粒存在細胞毒性［31］。黃潔云［32］以利福噴丁和利奈唑胺為模型藥物，以聚乳酸-羥基乙酸為載體，制備了載利福噴丁與利奈唑胺聚乳酸-羥基乙酸緩釋微球，該微球經氣管鏡注入比格犬氣道后未出現咳嗽、咳痰及咯血等現象；該藥物還解決了肺結核支氣管鏡介入治療時所選用的藥物緩釋效果差和有效藥物濃度維持時間短的問題；微球呈表面有圓形凹陷的球形，能夠在犬支氣管黏膜表面緩慢釋放并滯留20 d，并且不會對支氣管黏膜造成損害，安全可靠。

3.3 藥物的有效性 在保證安全性的同時最大程度發揮吸入抗結核藥物的有效性是衡量此種給藥方式優劣的最終評判標準。Shkurupy等［33］在結核大鼠模型中分別應用吸入抗結核藥物及腹腔注射抗結核藥物，結果發現應用吸入抗結核藥物組比腹腔注射組結核性肉芽腫數量和纖維結締組織數量減少，肺和肝臟中破壞灶和炎性浸潤減輕，證實吸入抗結核藥物比腹腔注射抗結核藥物更為有效。Grenha等［34］將刺槐豆膠/異煙肼/利福布汀制備成可吸入微粒，在結核模型小鼠中比較了吸入刺槐豆膠/異煙肼/利福布汀抗結核微粒與口服異煙肼/利福布汀的抗結核治療效果；結果顯示與口服給予異煙肼/利福布汀相比，刺槐豆膠/異煙肼/利福布汀微粒吸入性給藥在減少肺部分枝桿菌感染方面更有效。刺槐豆膠微粒是基于多糖的化學單位，可由肺泡巨噬細胞表達的表面受體識別，到達肺泡區后可提供優先的巨噬細胞靶向性，使得這種給藥途徑比傳統的口服抗結核藥物更具吸引力［35］。

4 小結

隨著耐藥結核病的出現，結核病的治療變得更加復雜。用干粉吸入劑配方進行肺部輸送抗結核藥物有望用于結核病的治療，也許能克服常規口服給藥的局限性，如所需的高劑量、頻繁劑量和全身給藥的不良反應。干粉吸入制劑可以更好地被肺泡巨噬細胞吸收、具有持續釋放特性，并能減少不良反應。但目前的研究大多停留在藥物的研發及對安全性的評價階段，針對肺結核動物模型的研究尚不多，且無臨床研究。為了確保患者的安全性及有效的治療結果，還需要對抗結核藥物的吸入制劑進行長期的研究。