骨科手術術后認知功能障礙研究現況

李鴻 思永玉 歐陽杰 胡平 陳瑩 牛欽

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉手術后常見的并發癥，其特征是在麻醉手術后出現急性或持續性的注意力、集中力、學習和記憶缺陷[1]。其發生率與手術種類密切相關，在心臟手術中發病率高達60%[2]，在骨科手術中明顯高于婦科、普外科手術[3]。目前該病的發病機制尚不明確，目前研究發現可能與神經炎癥、氧化應激、自噬障礙、突觸功能受損及神經缺乏營養支持等機制有關[4]。POCD是一種嚴重的并發癥，嚴重影響患者預后及生活質量，給家庭和社會帶來沉重負擔。由于麻醉及外科技術的發展，越來越多的患者得以接受手術治療，POCD的發病率也呈上升趨勢，因此充分認識該疾病勢在必行。本文就影響骨科手術POCD發病率的危險因素、診斷、預防及相關治療做一綜述，為進一步認識該疾病及下一步更加深入研究提供思路。

1 影響骨科手術術后認知功能障礙的因素

1.1 患者自身因素

1.1.1 年齡 骨科疾病是與年齡增長密切相關的。首先，骨代謝修復能力因年齡增長而減弱；其次，一些積勞性損傷，如頸椎病、腰椎間盤突出等隨年齡增長逐漸凸顯；最后，骨質疏松隨著年齡增長，骨質流失導致骨骼脆性增加，易發生骨折性疾病。因各種原因導致骨科手術在老年患者中日益增多。目前，高齡已被證實是POCD發生的高危因素。一項國外多中心研究報告，在1 218例接受非心臟手術的60歲以上老年人，術后1周的POCD發病率為25.8%，術后3個月仍為9.9%[5]。張婷等[6]在300例結腸癌患者腹腔鏡術后認知功能障礙影響因素分析的臨床研究中證實，年齡增長是其獨立危險因素。當然，對于POCD的診斷目前仍沒有統一的診斷標準，因此不同研究報道的發病率有所差異。但總體來說，高齡與POCD發病率升高具有相關性是毋庸置疑的。

1.1.2 術前身體狀態 盡管糖尿病、高血壓、腦血管疾病等已不再作為手術的絕對禁忌，但其對患者POCD的發生會產生影響。郭慶艷等[7]在278例子宮切除患者回顧研究中證實，術前合并高血壓和/或糖尿病是老年子宮切除患者POCD的危險因素。另一項薈萃分析顯示，術前糖尿病患者發生POCD的風險是非糖尿病者的1.26倍，血糖控制欠佳者，POCD的發生可能與HbA1c的水平相關[8]。Zhang等[9]報道了術前缺乏維生素D與POCD的風險增加有關，因此，術前檢查VitD水平與其預防性補充可能降低POCD的發生。以上研究均顯示了術前不同程度和類型的合并癥與POCD發生率升高有關，因此患者術前身體狀態應引起重視。

1.1.3 術前心理狀態 隨著醫學模式的轉變，加之快速康復外科（ERAS）理念的運用，術前心理評估日益受到重視。患者對手術和麻醉的恐懼及所產生的一系列精神癥狀，可能對POCD的發生產生影響。在接受骨科手術患者中，由于受到疼痛、活動受限、生活自理能力下降等問題困擾，多數患者可能存在不同程度的焦慮與抑郁狀態。郭洛萍[10]研究發現，提高護理質量，及時發現患者的心理問題并盡早干預，對POCD的降低具有很好的效果。其次，由于住院，患者生活環境發生變化，睡眠質量難免會有不同程度地降低，睡眠障礙容易致海馬體的學習記憶功能受損，還會使術后患者的負面情緒加重，導致抑郁、記憶力減退等。以上均為導致認知功能障礙發生的因素。

1.2 手術因素

1.2.1 手術創傷 中樞神經系統炎癥機制近年來在POCD的發生發展中被認為是關鍵的，手術可導致外周組織產生釋放炎癥介質IL-1、IL-6等，其可以透過血腦屏障，激活中樞神經膠質細胞，產生神經元的損傷，進而誘發POCD。文獻[11]動物實驗發現，向實驗組小鼠腹腔內注射內毒素，誘導其產生外周炎癥反應，對照組的小鼠不進行任何處理，后對兩組小鼠行肝部分切除術，結果顯示，實驗組小鼠的執行功能和學習記憶分別有不同程度的損傷，但對照組小鼠卻影響不大，該實驗肯定了炎性因子在POCD中的作用。骨科手術創傷較大，手術部位較深，勢必會產生嚴重的炎癥反應，進而引起POCD發生率升高。帕瑞昔布是臨床上常用的解熱鎮痛抗炎藥物，其通過抑制環氧化酶的活性，產生解熱鎮痛、抗炎的作用，在Huang等[12]的研究發現，帕瑞昔布鈉可以降低POCD的發生率。

1.2.2 手術體位 骨科手術累及部位廣泛，從四肢小關節到骨盆、脊柱區，為了暴露手術視野，更好地恢復其解剖及功能復位，往往采取不同的體位。陶中龍等[13]研究發現，在分別采取仰臥位和俯臥位接受骨科手術時，兩組患者的血流動力學指標在麻醉前后無明顯差異，但仰臥組MMSE評分、意識恢復時間、拔管時間明顯優于俯臥組，該研究提示在骨科手術時盡量采取仰臥位可最大程度降低POCD的發生，分析其原因可能是長時間俯臥位髖關節屈曲導致下肢回流不暢引起下肢深靜脈血栓所致。沙灘椅體位是鎖骨骨折、肩關節脫位常用的手術體位，由于近乎接近直立位，導致腦供血相對減少，正常人可以通過大腦的自身調節來消除這一效應，保證大腦的充分血供，但是麻醉狀態下自身調節減弱，加之外科醫生常需要控制血壓減少術野出血，大腦的血供會大大降低。彭文勇等[14]發現，在肩關節手術采取沙灘椅體位時，通過采取允許性高碳酸血癥通氣策略來增加腦血供，提高腦血氧飽和度，可以改善POCD的發生。因此，在采取了特殊體位的骨科患者中，術后應嚴密觀察POCD的發生。

1.2.3 輸血 骨科手術因其手術部位血供豐富，常因為出血量大需要輸血。陽志芳等[15]發現急性失血性貧血是術后認知功能障礙發生的危險因素，可能是由于組織缺血缺氧、炎癥等導致的血腦屏障受損或與其誘導的神經元凋亡相關。目前公認的急性失血的治療措施是運用晶體和膠體來進行液體復蘇，但是過多的液體難免會造成血液稀釋問題。有研究發現，當健康成人血細胞比容（HCT）被稀釋至15%～18%時，記憶會受到損害[16]。Mathew等[17]發現，在冠脈搭橋手術中，當HCT被稀釋至27%以下時，認知功能損害程度隨年齡增加，他還認為，引起認知功能損害的HCT臨界值為較基礎水平降低12%。盡管血流動力學已經通過輸注液體得以改善，但大腦是一個代謝旺盛的器官，仍處于一個相對缺血缺氧的狀態，腦組織氧含量輕微降低就會引起神經功能的明顯損害。高炟鵬等[18]在老年患者行髖關節置換手術中發現，術中輸血≥500 ml是POCD發生的重要危險因素。還有研究表明，輸血后血漿中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥介質增加[19]，這提示輸血可能引起全身炎癥反應進而增加POCD的發生。

1.2.4 術中低體溫 體溫是圍手術期麻醉六大常規監測的指標之一，手術室溫度、臺上沖洗液溫度過低及輸液等都會影響患者體溫。核心溫度低于36 ℃稱為圍手術期低體溫，核心溫度包括鼓膜溫度，食道溫度，鼻咽溫度等。低體溫會引起心血管反應、感染、凝血功能障礙以及蘇醒延遲等等。研究發現，在擇期手術中，有25%～90%的患者都曾發生過圍術期低體溫[20]。POCD的另一重要機制可能是Tau蛋白的異常磷酸化[21]。Tau蛋白異常磷酸化與低體溫有關，劉暢[22]的研究發現，運用預充式加溫系統對骨科重大手術患者進行保溫能夠降低POCD的發生，同時，較常規組Tau蛋白的表達也有明顯的差異。骨科手術創面大，臺上沖洗傷口，勢必會引起患者體溫下降，應注意監測體溫，采取保暖措施。

1.2.5 術后疼痛 術后疼痛是一種常見的急性疼痛，嚴重影響患者的恢復，目前關于疼痛導致POCD的潛在機制主要有神經損傷、外周與中樞神經重塑、應激創傷等[23]。任建光等[24]的動物實驗發現，術后疼痛可導致大鼠認知功能障礙發生，其機制可能是由于疼痛刺激，導致海馬體PSD95、NR2B等表達降低。一項隨機對照研究發現，在股骨骨折術后使用硬膜外患者自控鎮痛模式，可以降低術后炎癥因子和POCD發生率[25]。由此可見，鎮痛對于POCD的重要性不言而喻。特別應注重超前鎮痛，有研究表明，對接受全膝關節置換術的患者，連續性股神經阻滯能夠提高患者疼痛閾值，增強鎮痛效果，減少鎮痛藥物的劑量，降低POCD的發生[26]。術后疼痛的管理應該由麻醉和外科共同參與，麻醉能提供多模式鎮痛、超前鎮痛，外科醫生應注意手術方式的選擇，選擇損傷少的手術入路，使用更精細的操作手法和分離技巧，盡可能減少組織損傷。總之，有效的疼痛管理可降低POCD的發生率。

1.3 麻醉因素

1.3.1 麻醉方式 骨科手術因部位局限，具有多種麻醉方式可供選擇，特別是對于下肢的手術，全麻、神經阻滯、椎管內麻醉都是較好的選擇。但是，目前對于哪種麻醉方式對POCD的發生有益尚存爭議。黃培等[27]的回顧研究認為老年骨科手術腰硬聯合麻醉較全麻POCD發生率低，具有一定優勢，他認為手術應激和炎癥反應導致神經元遭受不同程度的損害，進而引發POCD，腰硬聯合麻醉能夠阻滯外周神經傳遞，強化局部鎮痛效果，減少了全身炎癥反應及應激，降低POCD的發生率。但何宇紅等[28]的系統評價卻認為麻醉方式對POCD的影響具有時效性，術后1 d非全身麻醉對POCD發生有益，但術后7 d及3個月全麻和非全麻組POCD的發生率沒有差異，筆者認為術后1 d POCD的發生有差異可能與全麻藥物的殘留有關。李紅霞等[29]的研究也認為腰硬聯合麻醉較全身麻醉相比炎癥因子表達更少，且POCD及術后躁動發生率均較低。似乎所有的證據都在指向椎管內麻醉較全麻有益，而同時兼具鎮痛、鎮靜、肌松及抑制有害反射四大功效的全麻在POCD面前表現得卻不盡人意。椎管內麻醉有較好的術后鎮痛作用，越來越受麻醉醫生和外科醫生的青睞。自從ERAS理念問世以來，聯合麻醉漸漸登上舞臺，全麻聯合椎管內麻醉兼具兩者優點，同時能減少全麻藥物的使用，其在POCD的研究中也得到了認可。張洋等[30]認為全身麻醉復合硬膜外麻醉有助于老年患者術后血流動力學穩定且對認知功能影響甚微，同時術后其他并發癥發生率也低。結腸癌根治術后患者早期POCD研究中發現，全麻聯合硬膜外麻醉優于單純應用全身麻醉[31]。結合之前所談心理因素在POCD發生中的重要性，筆者更傾向全麻聯合椎管內麻醉或區域神經阻滯在骨科手術中的應用，當然，部分手術（如髖關節置換術）中單純使用椎管內麻醉也是有效降低POCD發生率的手段之一。

1.3.2 麻醉藥物 丙泊酚、七氟烷、右美托咪定是目前常用的全身麻醉藥。右美托咪定通過激動α2腎上腺素能受體，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮的作用，還具有抗交感、抑制圍手術期應激反應作用。唐婭星等[32]的研究顯示，右美托咪定能減少老年患者POCD的發生，顯著降低炎性因子，有利于患者康復。骨科手術患者常在術中使用止血帶，老年患者常因止血帶反應引起血流動力學波動，右美托咪定能夠預防止血帶反應[33]，避免循環波動，對POCD有很好的預防作用。丙泊酚具有抗炎作用，通過抑制海馬細胞的突觸表達并增強γ-氨基丁酸A型受體功能，減少神經損傷，進而降低POCD的發生。談大海等[34]研究發現，右美托咪定和丙泊酚在目標鎮靜下對老年髖關節置換術后認知功能影響沒有差異，兩者均能降低血清NSE和S100β的表達。七氟醚是臨床麻醉中常用的吸入性麻藥，具有代謝快、可控性好等優點，但其對POCD的影響卻大于靜脈麻醉藥，劉葉等[35]研究發現，在老年子宮全切術中，與七氟醚對比，靜脈麻醉藥丙泊酚對POCD更有利。右美托咪定對呼吸抑制較少，聯合區域麻醉使用相對安全，且在神經保護方面已經得到認可，因此，右美托咪定用于骨科手術可能更有利于患者。

1.3.3 麻醉深度 麻醉深度監測儀能實時監測患者的麻醉深度，其能讓麻醉醫生給藥有據可依，充分體現了目前精準麻醉的策略。目前常用的指標有BIS、AFP、CIS、熵指數等[36]。目前對于麻醉深度對POCD的相關性仍存爭議，有研究認為BIS指導下的深麻醉對POCD有益，這可能是外周炎癥反應減少相關[37]。肖尚龍等[38]在BIS指導下骨科手術的研究中發現，中等麻醉深度（BIS 40～60）對患者應激及POCD影響較小。總之，對于麻醉深度與POCD的關系眾說紛紜，但這些研究都停留在小樣本，且評價指標難免有差異，雖然客觀指標能指導合理用藥、及時調整麻醉深度，但對于麻醉深度與POCD的關系亟待進一步研究。

2 POCD的診斷

POCD的評估和診斷沒有正式的標準，需要靈敏的術前和術后精神檢查。根據現有文獻的報道，目前該疾病的發病率差異很大，因此，有必要為該疾病制定一致的診斷標準，以便對POCD進行更有意義的研究。在骨科患者中，認知功能障礙比任何其他住院患者都更常見[39]。通常可以將術后神經功能紊亂歸為譫妄、術后認知功能障礙、癡呆這3類。目前關于譫妄的特征已經有了詳細的陳述且可以用CAM評分法診斷。而關于POCD，通常起病是亞臨床的，且沒有明顯的影像學改變，在多數情況下，往往跟患者接觸親密的家人或朋友才能認識到該疾病發生[40]。POCD診斷主要依靠圍術期神經心理測試，常用的有邏輯記憶量表、波士頓命名量表、類別流利性測試、數字跨度測試、開拓性測試和數字符號替換測試等[41]。常見的診斷標準包括在2次或2次以上測試中較術前基礎測試有20%變化，或2次及2次以上測試中較基礎分數絕對值下降＞1 SD，對于診斷時間，大多數學者認為應該不應早于術后2周，主要考慮麻醉藥物代謝對其影響[42]。

3 POCD的防治

POCD極大地影響了患者的預后，術前應充分識別并評估患者導致POCD的危險因素。NSE、S100β、血清25-羥基維生素D、血清磷酸化神經絲重亞單位-H（PNF-H）、丙二醛（MDA）[43]，這些作為預測POCD的生物標志物，術前檢測可及早發現高危人群。在缺乏特異的診斷時，筆者認為早期識別圍術期危險因素似乎是治療POCD的最佳方式。近年來，中醫療法也扮演了重要的角色，董錫臣等[44]的一項研究發現，麻醉前用電針刺激患者百會、雙側內關穴位能夠降低其發生率。此外術中應加強血流動力學檢測，避免長時間低血壓、加強體溫監測，及時采取保暖措施，加強腦氧飽和度（rSO2）監測和早期干預，優化血糖管理并糾正貧血可能有助于預防老年患者POCD的發生。麻醉方式選擇上盡量全麻聯合區域麻醉、加強麻醉深度監測、優化麻醉藥物配伍，外科盡量選擇對患者創傷較少的入路，術后疼痛是與POCD最密切相關的，采取多模式鎮痛策略，盡早行功能鍛煉、減少臥床時間，積極防治并發癥。總之，目前關于POCD沒有特異性治療方法，需要了解其高危因素，防患于未然。

目前，POCD仍然是骨科手術術后常見的神經并發癥之一，但關于其病理生理機制仍不清楚，更多的研究旨在尋找POCD發生的危險因素和生物標志物，針對該疾病依然沒有特效藥，所以預防該疾病顯得尤為重要。由于POCD的影響因素甚多，需要麻醉、外科、護理共同干預，幫助患者安全、舒適度過圍手術期。未來還需要在其機制、預防、治療等方面加強研究。