顱腦創傷繼發急性肺損傷的研究進展

侯雪雷，周少龍，李姿安，王新軍

(鄭州大學第五附屬醫院神經外科，河南 鄭州 450000)

0 引言

顱腦創傷(TBI)是指外力作用于頭部引起的頭顱損傷，易繼發各種顱內外并發癥，嚴重影響患者的治療和預后。其中繼發性肺損傷是顱腦創傷后引起的最常見和嚴重的顱外并發癥之一，可進展為急性呼吸窘迫綜合征甚至呼吸衰竭，其發生率高達20%-31%，是未合并急性肺損傷患者死亡率和致殘率的1.5-2 倍[1,2]。但由于其發生機制的復雜性和多樣性，給臨床治療帶來了很大的難度，本文就顱腦創傷繼發急性肺損傷的潛在機制及其危險因素做一綜述。

目前顱腦創傷病人的診斷主要依靠外傷史、神經系統查體以及MRI、CT 等影像學方法，但是仍有影像學檢查為陰性的患者不能對病情進行及時的評估而延誤病情，臨床診斷具有局限性。而急性肺損傷的病人主要表現為不同程度的呼吸窘迫、氣促和發紺，臨床表現缺乏特異性。因此，對TBI 后繼發肺損傷的可能機制及其分子靶點的研究和探討有望給TBI 病人的治療和預后提供新的思路。

1 TBI 致肺損傷的發生機制

1.1 腦水腫

TBI 患者常伴發腦水腫，嚴重影響患者的預后和轉歸。其主要發生機制為細胞毒性腦水腫(AQP4、谷氨酸)和血管源性腦水腫(血腦屏障通透性增加)。TBI 后患者多有不同程度的顱內出血，血腫壓迫周圍正常的腦組織形成腦水腫甚至腦疝，加重周圍腦組織缺血缺氧，線粒體功能障礙，酸性代謝物質蓄積，進而導致毛細血管通透性增加、血管擴張，增加腦血流量和毛細血管內壓，組織液滲出增多，介導血管源性腦水腫。相關研究發現，AQP4 和谷氨酸水平的上調在TBI 后腦水腫的形成過程中也發揮了重要作用[3,4]。腦組織損傷后紅細胞過量破壞釋放的血紅蛋白進入腦組織間隙，間質膠體滲透壓升高，同時血腦屏障在機械性損傷或致炎因子的作用下內皮細胞間緊密連接被破壞，通透性也增加，以上種種原因都參與了腦水腫的形成過程，導致中樞代謝紊亂及繼發性交感神經亢奮，介導神經源性肺水腫的原始啟動過程。

1.2 免疫抑制

由于血腦屏障的存在，神經系統在正常情況下處于免疫“豁免”狀態[5]，當顱腦創傷發生時這種平衡被打破。動物實驗及臨床研究發現，顱腦外傷患者的免疫功能受到抑制，并且受抑制的程度與病情嚴重程度相關[6]，是TBI 后機體繼發感染的主要原因。CD4+T 細胞是人體免疫系統中一種重要的輔助T 淋巴細胞，起“通風報信”的作用，指揮機體對抗外來微生物，其數量反映機體免疫能力的強弱。而CD8+T 細胞是發揮殺傷作用的細胞毒性T 細胞。正常情況下，CD4/CD8 比值的動態平衡對機體發揮正常的細胞免疫至關重要。而TBI 后機體血液中CD4/CD8 比值出現倒置[7]，HLA-DR降低，CD4 含量下調，而CD8 上調，細胞免疫被抑制[8,9]。與此同時，體液免疫中IgM、IgG 在TBI 后也呈現出下降的趨勢，增加了TBI 后肺部繼發感染的機率。

1.3 神經源性肺水腫

神經源性肺水腫(NPE)是在中樞神經系統損傷后數分鐘或數小時內發生的以急性呼吸困難和進行性低氧血癥為特征的滲出性疾病。目前NPE的發病機制尚未完全明確[10]，被廣泛接受的兩種學說是血循環動力學說和肺血管通透性學說。TBI 后顱內壓急劇增高，下丘腦延髓受壓或者是間腦(主要是下丘腦)和腦干等低位中樞失去大腦皮層的抑制，導致交感神經過度興奮，過度釋放的兒茶酚胺透過破損的血腦屏障作用于外周，血壓反應性增高，左心室負荷過重，左心房及肺靜脈壓增高，肺毛細血管壓力增高，富含蛋白質的液體滲入肺間質和肺泡內，形成惡性循環，加重肺損傷。肺血管內皮上有α 和β 兩種腎上腺素能受體，當他們被激活后可導致內皮細胞的完整性發生改變。楊志煥[11]等人通過檢測在彌漫性腦損傷動物模型中腎上腺素能受體的表達，結果發現，TBI 后α 受體表達的上調，引起肺血管通透性升高和濾過壓增加，導致神經源性肺水腫的形成。這提示交感神經的過度興奮和血管內皮上α 和β 受體的選擇性表達參與了神經源性肺水腫的形成過程。

1.4 炎癥介質

TBI 后肺損傷本質是一系列過度釋放的細胞因子所介導的炎癥放大級聯反應，導致肺泡細胞結構破壞和功能紊亂。在參與炎癥反應的眾多細胞因子中，其中最具代表性的是TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8[12-14]，TBI 后早期肺泡灌洗液和血漿中即可檢測到其表達的上調，并被認為在介導TBI 后肺損傷的炎癥早期激活和維持過程中發揮重要作用。TNF-α 是一類由激活的單核巨噬細胞產生的細胞因子，可上調細胞間黏附分子的表達，增強嗜中性粒細胞及單核細胞對血管內皮的粘附，被激活的中性粒細胞通過釋放彈性蛋白酶、氧自由基等物質，增加血腦屏障通透性，并可通過激活NF-κB 信號通路誘導其促炎細胞因子如IL-1、IL-6、IL-8 等的釋放，IL-1β 和IL-6 又正反饋于單核巨噬細胞和中性粒細胞誘導更多炎癥介質的產生，介導炎癥反應的惡性循環[15]。既往研究發現，TNF-α、IL-6與顱腦損傷嚴重程度呈正相關，這提示，通過檢測顱腦損傷后急性期TNF-α、IL-1β、IL-6 等的含量在一定程度上可以反映肺組織受損傷的嚴重程度和預測預后。此外，TBI 后大量中性粒細胞會進入肺實質，嗜中性粒細胞的過度活化和凋亡抑制，巨噬細胞自身發生凋亡增加而吞噬能力下降，大量凋亡的中性粒細胞得不到及時的清除，產生遲發性壞死，加重炎癥反應。以上多種機制既同時發生又交互影響，介導炎癥的級聯反應，影響創傷性腦損傷患者的臨床預后。

1.5 線粒體功能障礙和鈣離子超載

基礎研究發現，TBI 后缺血缺氧誘導線粒體膜電位穩定性發生改變[16]，細胞膜離子轉運蛋白崩解，Na+、Ca2+內流增多，介導細胞水腫和Ca2+超載，過量的Ca2+與含有磷酸根的化合物反應形成磷酸鈣[17]，干擾線粒體ATP 生成和氧化供能。此外，過量的Ca2+還可激活多種磷脂酶[18]、核酶和蛋白酶等，促進膜磷脂的分解，蛋白質水解，損傷細胞膜及細胞器，分解代謝產物如血栓素A2，前列腺素及白三烯等，促進血管收縮和通透性增加，增加腦血流量和毛細血管內壓，在肺水腫和腦水腫的形成過程中發揮重要作用。

1.6 氧化應激

氧化應激(OS)是指體內氧化與抗氧化失衡的一種狀態，線粒體是體內氧化應激反應發生的重要場所[19]，TBI 后線粒體細胞內過量Ca2+內流，促進黃嘌呤脫氫酶轉變為黃嘌呤氧化酶[20]，誘導產生大量的ROS[21]，過量的自由基無法被機體正常的抗氧化保護機制所消耗，誘導脂質過氧化[22]、蛋白質變性和DNA 損傷[23]。進一步激活中性粒細，加重NF-κB 介導的肺部炎癥反應[24,25]。有文獻報道，ROS 通過激發caspases、Fas/FasL 等一系列凋亡通路的激活，誘導組織的非正常死亡。超氧化物歧化酶、N-乙酰半胱氨酸等抗氧化劑在臨床及動物肺損傷試驗中的療效已經得到證實[26,27]。最新研究發現，通過抑制JAK2 / STAT3 通路介導的氧化應激對博來霉素誘導的幼年大鼠急性肺損傷具有保護作用[28]，說明氧化應激在TBI 后肺損傷的發展過程中發揮負性調控的作用。因此，拮抗氧化應激通路中的靶點和開發更多類型的抗氧化藥物有望為臨床TBI 后肺損傷的治療提供新的思路。

1.7 細胞能量代謝障礙

一份臨床研究顯示，既往無糖尿病的患者在重型顱腦創傷后血糖明顯升高[29]，尤其以傷后6-12小時血糖升高最為明顯[30]，且血糖越高，預后越差[31]。有趣的是，顱腦損傷后血糖雖然升高，而腦組織卻出現了能源供應不足的現象[32,33]。其可能的機制為：腦組織缺氧環境下促進了缺氧誘導因子1(HIF-1α)在細胞中的累積，通過干擾與葡萄糖轉運和酵解相關基因的表達，選擇性的上調GLUT-3而抑制GLUT-1 的表達，加速葡萄糖在腦組織中的攝取，而抑制神經元對葡萄糖的利用，促進細胞內無氧酵解和乳酸堆積，細胞內PH 值下降，誘導神經細胞死亡，加重腦組織缺血缺氧，形成惡性循環，在介導繼發性腦損傷和肺損傷過程中發揮重要作用。

1.8 HMGB1-RAGE/NF-κB 信號通路

TBI 早期，腦組織缺血缺氧，線粒體膜泵轉運障礙，ATP 生成減少，細胞內鈣離子超載，氧自由基的產生增多，導致細胞蛋白質、DNA 和脂質破壞，最終導致星形膠質細胞和神經元死亡而釋放DAMPs[34](損傷相關的分子模式)，包括HMGB1(高遷移率族蛋白B1) 和S100B 蛋白等，觸發炎癥反應，大量產生的DAMPs 和炎癥介質通過破損的血腦屏障作用于肺。已知RAGE( 晚期糖基化終產物)受體在肺內皮細胞及肺泡細胞上高度表達[35]，HMGB1 通過結合TLR4/RAGE 受體激活NF-κB信號通路，促進多種粘附分子及炎性介質的釋放。進而引起一系列全身炎癥反應，加重繼發性腦損傷和肺損傷[36]。韋伯[37]在TBI 小鼠的肺移植實驗中發現，RAGE 野生型小鼠肺組織出現大量的中性粒細胞浸潤和順應性下降，而突變型肺組織無明顯改變。拮抗HMGB1 的表達逆轉了缺氧及肺順應性的下降，通過HMGB1 刺激TBI 小鼠24h 后，肺組織NF-κB P65 出現明顯的核移位及下游炎癥信號通路的激活，這進一步證實了HMGB1/NF-κB在TBI 后繼發肺損傷過程中所起到的重要作用。

1.9 腦脊液及血清生物標記物的異常表達

1.9.1 神經肽類物質與NO

近年來研究發現，顱腦損傷后血漿中神經肽Y[38]和P 物質水平與重型TBI 患者的損傷嚴重程度和死亡率相關[39]。神經肽Y 是廣泛分布于中樞神經系統中具有強烈縮血管作用的肽類遞質，與外周受體結合后，加強血管緊張素的縮血管作用，強烈收縮腦血管，降低腦組織血流量，加重腦組織缺血缺氧。P 物質屬于速激肽的一種，在中樞端和外周端末梢釋放，與NK1 受體結合后參與神經源性炎癥反應的病理生理過程中，可直接作用于血管內皮細胞， 釋放內皮舒張因子，引起血管舒張，通透性增加，在炎癥反應導致的滲出過程中具有重要作用。唐金等人[40,41]通過靶向NK1 受體拮抗劑，顯著減少了TBI 后血腦屏障通透性，這提示神經肽類物質參與了繼發性腦損傷的發生發展過程。

研究發現，內皮素在TBI 后肺組織勻漿中含量明顯升高且持續較長時間[42]，腦組織缺血缺氧刺激血管內皮細胞大量合成內皮素，促進肺血管收縮、肺動脈高壓和支氣管痙攣，加重肺損傷。動物實驗研究發現，TBI 大鼠肺組織勻漿中INOS-mRNA 及血漿NO 濃度顯著高于對照組，過度產生的NO 干擾肺泡表面活性物質的生成，促進液體滲出并與氧自由基反應，破壞細胞正常的結構和功能。

1.9.2 興奮性氨基酸的神經毒性作用

已有研究表明，興奮性神經遞質如谷氨酸(Glu)在TBI 后腦脊液及血漿中含量明顯升高[43]，Glu 的異常釋放促進Ca2+大量內流可能是其發揮神經毒性的主要機制。Glu 通過與NMDA 及非NMDA 受體結合開啟受體門控Ca2+通道，引起細胞內 Ca2+超載，干擾線粒體呼吸鏈功能，激活磷脂酶C 并誘導產生大量氧自由基，破壞細胞膜結構，最終導致神經元死亡，還可激活NF-κB 信號，誘導炎癥反應和神經細胞凋亡，加重繼發性腦損傷[44]。相關研究報道，NMDA 受體拮抗劑在大鼠體內外對神經細胞損傷實驗中發揮明顯的保護作用[45]。

1.9.3 粘附分子

粘附分子是介導細胞與細胞間或細胞與細胞外基質間起粘附作用的膜表面糖蛋白。目前研究最多的是來源于免疫球蛋白超家族的ICAM1(細胞間粘附分子1)和VCAM1(血管細胞間粘附分子1)。動物實驗研究發現，在血管內皮細胞受到損傷或TNF-α 等致炎因子的刺激時兩者的表達上調，位于白細胞表面的整合素家族β2 粘附分子受體和血管內皮細胞上的免疫球蛋白超家族配體特異性的結合，介導白細胞對血管內皮細胞的聚集、粘附和遷移等過程，在促進TBI 后肺組織的炎癥放大級聯反應中發揮重要作用。既往研究發現，VCAM1-mRNA 在創傷性腦損傷早期大鼠肺組織中高表達，N-乙酰半胱氨酸通過抑制VCAM1-mRNA 的表達可明顯減輕肺內出血、肺泡細胞腫脹和炎性細胞聚集[46]。ICAM-1 在正常腦組織中表達含量很低，而在腦創傷后皮質區血管內皮細胞中高表達[47]，通過抑制粘附分子的表達可以對多種炎癥反應發揮保護作用，因此，粘附分子可以TBI 后肺損傷治療的一個潛在靶點。

1.9.4 S100B 蛋白

S100B 蛋白是由星型膠質細胞分泌的一種鈣離子結合蛋白，在中樞神經系統中的水平遠較其他組織豐富，是反映神經膠質細胞完整性的特異性標記蛋白[48]。正常情況下，S100B 在細胞外液中含量很少，且不能透過血腦屏障，但當中樞神經系統細受到損傷后早期S100B 即可以大量釋放到細胞外液中和(或)經受損的血腦屏障釋放入外周血[49]，從而刺激星形膠質細胞和小膠質細胞釋放更多的S100B 和IL-6 等致炎細胞因子[50]，對繼發性腦損傷和肺損傷發揮重要作用。已知S100B 在神經系統中的作用是雙重的，低濃度時，對神經細胞發揮保護作用，高濃度時，具有神經毒性，通過增加表達IL-6 促炎細胞因子，誘導神經元凋亡[51]。多個研究顯示，腦脊液和血清中S100B 和顱腦損傷嚴重呈正相關[52]，所以通過檢測腦脊液中S100B 的濃度可以預測腦損傷的嚴重程度和預后。

2 TBI 致肺損傷的危險因素

ALI 可加重顱腦損傷患者的致殘率和死亡率，分析顱腦損傷患者并發肺部感染的可能危險因素，并采取切實可行的有效措施進行干預，對臨床預防和治療TBI 后急性肺損傷具有重要意義。顱腦損傷病人多伴有不同程度的意識障礙，免疫抑制，長期臥床帶來的肺部滲出水腫等，給外來病原菌的入侵提供了適宜的微環境，造成低氧和呼吸困難，加重TBI 后原發性腦損傷和繼發性損害。GCS 評分是臨床上評估病人意識障礙嚴重程度較常用的指標，符永華認為GCS 評分小于5[53,54]是重癥顱腦損傷患者發生肺部感染的獨立危險因素，分析其可能的原因為昏迷的病人正常的咳嗽反射和吞咽反射下降，以及顱內高壓引起的反射性嘔吐增加了誤吸的風險，誤吸的胃液和呼吸道分泌物直接或間接損傷肺泡毛細血管，降低肺泡二型細胞表面活性物質的生成，造成肺泡滲出增多和肺不張。其次，口咽部正常的定植菌如肺炎鏈球菌或者是胃腸道菌群如銅綠假單胞菌的易位也參與了肺組織損傷的病理生理過程中。

顱腦損傷昏迷的病人大多都伴有氧合的下降，為了減少缺氧對繼發性損傷造成的傷害，預防性的行氣管切開和機械通氣，改善病人的通氣功能，可以在某種程度上降低病人的死亡風險。但研究發現，氣管切開的病人增加了肺部感染的風險[55]，其可能的機制為氣管切開的病人破壞了呼吸道正常的防御屏障，進入肺內交換的氣體缺少上呼吸道纖毛和黏膜免疫的過濾作用，以及醫務人員的不規范操作給外來病原菌的入侵提供了機會。機械通氣時侵入性的操作不僅可損傷正常的呼吸道黏膜，而且增加了口咽部定植菌和外來病原菌到達入肺，機械通氣時間越長，發生肺部感染的幾率越大。研究發現機械通氣時間每增加1 天，肺部感染的發生幾率增加1%-3%[56]，這與最新的研究報道結果[53]是一致的。

研究報道手術持續時間[57]和顱腦損傷后并發肺部感染密切相關，手術持續時間越長，發生醫院獲得性肺炎的可能性越大，全麻狀態下氣管插管的病人呼吸道纖毛擺動能力減弱，增加誤吸風險，這與稽曉紅[58]的研究結果是一致的。所以在選擇最佳手術方式的前提下盡量縮短手術時間，對預防和減少肺部并發癥或許有一定的作用。

其他危險因素如高齡、放置引流管、住院時間[59]、以及糖尿病等也被報道與繼發性肺部感染相關[57]，而吸煙、慢性支氣管炎等對呼吸系統結構和功能的破壞也為肺部感染提供了易感條件，廣譜抗生素和大劑量糖皮質激素的不恰當使用都會破壞機體正常的防御功能，造成菌群失調，增加肺部感染的幾率。因此，在病人入院后根據病人生命體征和既往史制定個體化的預防和治療方案對減少肺部并發癥至關重要。

3 治療

顱腦損傷術后的病人在積極治療原發病的基礎上，除了降低顱內壓，限制液體入量外，還應預防性的進行氣管切開，實施機械通氣，改善病人通氣功能，制定合理的通氣時間，嚴格無菌操作，避免呼吸機相關性肺炎和侵入性操作帶來的醫源性感染。對于長期臥床，昏迷的病人，定時翻身拍背、吸痰，加強口腔護理，保證充足的營養支持，增加機體抵抗力。臨床研究發現，大劑量糖皮質激素沖擊治療對肺損傷病人并未取得很好的治療效果，反而加重了機體對正常免疫的抑制，因此，在整個治療過程中應嚴管控激素的用量，在控制炎癥反應的同時最大限度的減少激素的副作用對病情的干擾。對于傷后高血糖患者，傷后6-12 小時是控制高血糖、減少繼發性腦肺損傷的最佳時間節點[30]，應嚴密監測血糖和使用胰島素控制血糖，減少高血糖引起的繼發性損傷。 李皿[60]發現肺部感染的病原菌絕多數是銅綠假單胞菌，一旦感染很難控制，所以對一般抗生素耐藥的患者應根據藥敏實驗結果選擇敏感的抗生素。

4 展望

TBI 患者易繼發肺部感染，但由于其發生機制的復雜性和多樣性，其具體機制仍未明確，尚需更多的臨床試驗和基礎研究去挖掘其可能的機制。總之，在預防其危險因素的前提下，從分子和通路水平上阻斷TBI 致肺損傷炎癥信號的傳遞，制定個體化、合理可行的治療方案，有望改善TBI 繼發肺損傷患者的預后和轉歸。