原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進性骨質疏松癥的中醫(yī)病機及防治思路

張杰 董萬濤 鞏彥龍 趙張凱 王劍虹 常茹夢

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

甲狀旁腺的功能主要通過在體內分泌甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)來調節(jié)人體內鈣和磷的代謝平衡，促使腎小管和腸道對體內鈣的重吸收能力增強，導致骨質溶解，甲狀旁腺功能亢進主要是由于甲狀旁腺的病理性變化(腫瘤或增生)所引起的，致使其過量分泌PTH使體內血鈣水平增高[1]，甲狀旁腺功能亢進癥分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性和假性4種。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)多見于絕經(jīng)后婦女[2-3]，絕經(jīng)后婦女的發(fā)病率是普通人群的5倍[4]。PHPT會導致骨骼中的鈣釋放到血液中，血管鈣化及復發(fā)性泌尿道結石等問題，骨骼是PHPT最常涉及的靶器官之一，隨著血鈣測定和甲狀旁腺素測定在臨床上的廣泛運用，甲狀旁腺功能亢進性骨質疏松(primary hyperparathyroidism osteoporosis，PHPT-OP)的發(fā)病率也隨之上升，PHPT逐漸成為繼發(fā)性骨質疏松(secondary osteoporosis，SOP)的常見病因之一。中醫(yī)學原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進性骨質疏松癥的認識已有兩千多年的歷史，其與“癭病”合并“骨痿”類似，本文將對原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進性骨質疏松的中醫(yī)病因病機、論治等進行論述。

1 病因病機

中醫(yī)古籍未見對PHPT-OP系統(tǒng)的闡述，根據(jù)其癥狀體征與中醫(yī)學“癭病”合并“骨痿”類似。癭病的基本病因病機主要是由于情志失調、水土失宜及飲食不節(jié)等其他因素而導致肝、脾、腎等臟腑損傷，肝在志為怒、脾在志為憂、腎在志為恐，三臟功能受損，情志不遂，使氣機郁滯，氣不行津，津凝痰聚，痰氣雍結致頸部所形成，骨痿的主要病因病機為腎精虧虛、脾失健運、肝血虧虛等使骨失所養(yǎng)，骨痿同樣與肝、脾、腎三臟密切相關。PHPT-OP肝主疏泄的功能失調是其根本原因，脾虛是主要環(huán)節(jié)，腎虛是關鍵因素[5]。癭病合并骨痿，主要由于患者情志刺激、先天稟賦不足、后天臟腑失養(yǎng)、疾病失治誤治、內傷飲食及病后失養(yǎng)等，造成體內臟腑氣血陰陽失和、臟腑功能失調導致的肝郁氣結，久則肝失疏泄，從而致水液運輸障礙，形成痰氣凝聚于頸前局部形成癭病，痰濁阻脈則為瘀，髓海缺乏滋養(yǎng)，骨枯髓弱，則易形成骨痿。肝藏血在體合主筋，肝血充盈，筋得其濡養(yǎng)，肝血失充，筋失滋養(yǎng)。筋病日久則骨病；脾主運化，在體合肉主四肢，脾病則氣血津液無以運化，肌肉骨骼無以濡養(yǎng)則易生成骨病；脾病則痰生，痰瘀致痹；肝腎同源，精血虧損，筋骨無以滋養(yǎng)，骨弱髓空，發(fā)為“骨痿”。PHPT-OP的病程是一個漸進性“肝病及骨、脾病及骨、腎病及骨”的過程，所以《難經(jīng)·骨痿》提出：“五損損于骨，骨痿不能起于床。”說明五臟久病虛則骨損。PHPT-OP病位雖在于頸前與骨骼，然其病變本質實則在臟腑，責之肝、脾、腎，病性以虛實夾雜為主。

1.1 肝與PHPT-OP

肝“體陰用陽”肝用陽主為肝主疏泄，調暢氣機，《濟生方·癭瘤論治》載：“多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉。”肝主情志，若情志不遂，氣機無以助津液輸布于全身，則凝聚于頸前，從而形成癭瘤。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，心理壓力與抑郁均會導致OP的患病率提升。肝失疏泄，肝膽之氣橫逆，則無以運化津液，津液停聚生痰，痰瘀阻絡，則生癭病。“痰夾瘀血，遂成窠囊”，由痰致瘀，痰瘀致痹，則筋骨失養(yǎng)。肝體陰主藏血，其華在爪，其充在筋。筋束骨，骨張筋，血虛不得濡養(yǎng)筋脈，筋病則骨病，進而易致骨痿。足厥陰肝經(jīng)循行正好經(jīng)過甲狀旁腺所在部位，“挾胃，屬肝，絡膽……循喉嚨之后，上入頏顙。”其循氣管之后經(jīng)甲狀旁腺所在之處，則痰瘀循肝經(jīng)匯聚于甲狀旁腺所在。

1.2 脾與PHPT-OP

脾乃“生痰之源”如若脾的運化水濕功能失調，水濕停聚于體內，濕聚則成痰，因痰致瘀，影響氣血運行，則痰、飲、水、濕停聚于頸前，形成癭。痰瘀阻絡，髓弱而骨枯，PHPT-OP得以形成。脾乃“后天之本”，《靈樞·經(jīng)脈》指出：“骨肉不相親……骨先死。”健運失司，則骨失所養(yǎng)而致骨痿；足太陰脾經(jīng)“入腹屬脾絡胃，上膈，挾咽”，其沿咽喉兩側上行經(jīng)甲狀旁腺所在，今脾病，痰瘀遂循經(jīng)絡入頸前形成癭病。

1.3 腎與PHPT-OP

腎為“先天之本”，腎的盛衰是決定各臟腑盛衰的根本體現(xiàn)，PHPT-OP的不同階段或整個病程中都有不同程度的臟腑虧虛，先天稟賦不足、久病失養(yǎng)、失治誤治及體質虛弱使得腎臟功能的虛衰繼而發(fā)為本病。足少陰腎經(jīng)“其直者……循喉嚨”，腎為水臟，腎主水，腎氣不足，則無法調節(jié)內水液的平衡，津液隨腎經(jīng)匯聚于頸前，形成癭。《靈樞·經(jīng)脈》：“足少陰氣絕，則骨枯…… 骨肉不相親……骨先死[7]。”腎主藏精，在體合骨生髓，腎臟的虛衰無以助骨髓充盈，進而生成骨痿。“精成其骨，血成其胞。”PHPT-OP為家族性疾病，有一定的遺傳性，腎精不足，則易生成PHPT-OP。由此可見，腎臟功能的虛衰亦是PHPT-OP的關鍵因素。

1.4 肝、脾、腎與PHPT-OP

本病病位主要在肝、脾、腎，木不疏土，肝失疏泄，則無以助脾胃收納運化水谷精微，為骨的生長提供良好的物質基礎；且使脾胃之氣升降失調，水濕痰飲內停，壅結頸部而生癭。肝腎同源則精血同源，腎精與肝血可相互滋生和相互轉化，若肝氣郁滯，則肝主疏泄功能失調，氣滯血瘀，癭瘤得以形成。肝血虧虛則腎精不足，精血虧虛則經(jīng)脈骨髓失養(yǎng)，髓空則骨枯從而致骨痿。脾腎互濟，先天與后天相互滋生，脾陽充養(yǎng)腎陽，腎陽溫煦脾陽，脾腎陽虛，則痰瘀內生，經(jīng)絡瘀阻，積聚于頸前且骨失所養(yǎng)。

2 論治淺析

目前，本病大多數(shù)治療方案主要針對PHPT和OP，然而對于PHPT-OP共同靶向的藥物還很少，現(xiàn)代醫(yī)學對PHPT-OP治療主要為手術治療，消融及藥物控制高鈣血或骨吸收，各種治療方式有利有弊，其中雙膦酸鹽能增加PHPT患者的骨密度但不能降低骨折風險[8]。遵循中醫(yī)學的基本原則：整體觀念和辨證論治，結合PHPT-OP的病因病機，且中藥比西藥療效更為穩(wěn)定、持久，且不良反應較少，對無法手術或拒絕手術治療及考慮術后并發(fā)癥因素的患者中醫(yī)藥治療不妨為一種更好的選擇。本病的治療理念應當從消癭散結，兼顧補脾益腎為其基本治則。

2.1 尤重肝臟

《素問·五常政大論》：“土疏泄，蒼氣達，陽和布化，陰氣乃隨”，《難經(jīng)·二十九難》：“任脈為病……女子為瘕聚”。肝失疏泄則會造成氣機不暢、氣虛、氣郁從而推動血瘀，痰濕的形成，進而引發(fā)PHPT-OP的發(fā)生。

中醫(yī)從氣郁論治，PHPT-OP可見不明原因精神活動異常，平素煩躁易怒，感情淡漠，治療上當以疏肝解郁，消癭散結為主，基本方藥以柴胡疏肝散加減為主，方中柴胡、郁金疏肝理氣；枳殼、菖蒲降氣平逆；香附、川芎活血化瘀；脅痛者加丹參、當歸；急燥易怒、頭痛目赤，加山梔、龍膽草。

現(xiàn)代醫(yī)學研究結果表明[9-11]，從肝臟的整體功能來看，可以發(fā)現(xiàn)肝臟不僅具有消化和代謝功能，而且與神經(jīng)系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)也有一定關系。目前，動物實驗表明[12]，肝臟中包含一些特定的蛋白質基因表達并且與肝主疏泄的功能又有密切的關系，并通過肝臟抑郁構建成功的大鼠中多巴胺(DA)、5 -羥色胺(5-HT)、β-內啡肽(β-EP)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)、β-內啡肽(β-EP)，調節(jié)性T細胞在含量和表達中的紊亂，導致機體的內分泌和神經(jīng)功能的紊亂[13]。肝主疏泄與PHPT-OP在生理與病理上相互影響相互關聯(lián)。肝郁而土壅，則痰濕凝聚，痰氣聚集于頸前則成癭，日久，痰瘀互結，骨失所養(yǎng)。治療上應主以疏肝解郁為主。

2.2 肝脾同調

木能疏土，土能營木，肝主疏泄為脾胃氣機暢通的主要條件。《素問·寶命全形篇》：“土得木而達”，若情志內傷，肝氣郁結不舒，橫逆犯脾，則木旺乘土，若肝氣升發(fā)不足，則木不疏土，脾運化水濕功能障礙，水谷不化，水濕內停，中土不運，肝氣不疏，痰瘀更為顯著，遂痰濁聚于頸前形成癭病。《醫(yī)學衷中參西錄》：“欲治肝者，原當升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木自理”。清代醫(yī)家葉天士在臨床治療中也同樣十分注重疏肝與補脾之間的關系并明確指出：“補脾必以疏肝，疏肝即以補脾也”。

PHPT-OP可見食少便溏，脅肋脹痛。中醫(yī)上應當遵循“疏肝理氣，健脾化痰。”為其基本治則。《本草再新》：“治氣舒肝，和胃化痰，破積。”“木旺乘土”基本方藥可以選擇柴胡疏肝散、逍遙散合香砂六君子湯加佛手、香櫞、澤瀉。佛手舒肝理氣，燥濕化痰，香櫞舒肝理氣，和中化痰；白術益氣、健脾、燥濕利水；澤瀉利水滲濕，三者聯(lián)合使用，增強化痰的作用；“木不疏土”基本方藥選柴苓湯去黃芩，加麥芽、草果、枳殼、白芍，而且重用麥芽 20～30 g。白芍麥芽長于春夏肝氣同求，善助肝木疏通血分，草果和枳殼二藥疏肝理氣，燥濕溫中。標本兼治，痰飲可化。白芍柔肝益氣養(yǎng)血。研究表明[14]，健脾化痰類中藥續(xù)苓健骨方能夠明顯提高能夠明顯改善OPG的合成與分泌，提高 OPG /RANKL比值，使成骨細胞(osteoblast，OB)/破骨細胞(osteoblast，OC)偶聯(lián)向成骨方向發(fā)展，修復骨小梁，增加BMD，達到治療OP的目的。OPG/RANKL/RANK信號通路是破骨細胞在分化和成熟的過程中的調控樞紐和關鍵信號途徑[15]，其機制與OPG蛋白表達顯著提高，RNAKL蛋白表達明顯降低，使OB/OC耦聯(lián)向成骨方向發(fā)展，使BMD和血清骨堿性磷酸酶(BALP)水平有所提升，從而通過修復骨小梁達到治療PHPT-OP的目的。

2.3 兼顧腎臟

腎主骨生髓，腎藏精主人體生長發(fā)育。人體全身骨的生長發(fā)育皆有賴于骨髓的充盈以供養(yǎng)，人體之精氣皆于腎中所儲存，骨髓的生成有助于骨骼的生長發(fā)育，髓生骨，則骨者，腎之所合也。骨髓、精、骨相輔相成，相互關聯(lián)。中醫(yī)藥對于原發(fā)性骨質疏松癥(primary-osteoporosis，POP)的治療不僅具有整體療效好，而且不良反應少的優(yōu)點，治療骨質疏松癥的補腎中藥主要通過作用在不同的器官和組織(如骨組織、腎臟、小腸等)，多靶點、多途徑和多環(huán)節(jié)使補腎壯骨作用得以發(fā)揮，從而推動骨吸收與骨形成的骨代謝得以平衡[7]。

PHPT-OP的治療原則當謹守病機，但腎臟對骨的形成與修復作用仍不應忽視，應秉承“補腎益氣，養(yǎng)血活血壯骨”原則。研究表明[16]，益腎強骨類中藥淫羊藿的提取物和淫羊藿總黃酮都能明顯改善骨質疏松大鼠的骨小梁分離度(trabecular separation，Tb.Sp)，減少其尿液中鈣的排出量，增加其脛骨的骨小梁體積分數(shù)(bone volume fraction，BVF)[17-18]。骨碎補總黃酮能夠明顯改善骨質疏松大鼠的骨小梁厚度、提高其骨小梁骨體積分數(shù)、節(jié)點數(shù)、骨量及改善骨骼內部的三維結構[19]。又因PHPT-OP患者常伴有骨痛，多是由于氣血運行不暢，不通則痛，方中還需配伍活血補血之藥，當歸、首烏等予以補血養(yǎng)血，丹參、牡蠣、骨碎補等活血壯骨之藥以止痛，以上諸藥聯(lián)合運用，則能夠有效地消除骨骼疼痛，恢復骨質，減輕癥狀，促進體內血鈣與血磷的有效恢復。

3 思考與展望

隨著經(jīng)濟的發(fā)展，PHPT-OP在臨床上發(fā)病率逐漸上升，面對PHPT-OP持續(xù)性的骨質損傷及對其行甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy，PTX)后，所引起的骨饑餓綜合癥(hungry bone syndrome，HBS)也呈上升趨勢[20-23]，例如口周、指尖刺痛或麻木，部分患者可出現(xiàn)心率失常、充血性心率衰竭、血壓降低或癲癇發(fā)作等，嚴重低鈣血癥(血鈣小于1.7 mmol/L)可導致喉肌和呼吸肌痙攣，危及生命[24]。中醫(yī)藥治療在PHPT-OP癥狀及改善生活質量等方面有著獨特的優(yōu)勢。在中醫(yī)藥理念上PHPT-OP在其病程中肝氣郁結，痰瘀阻絡為其基本病機，肝脾不調致使水濕內停是其重要病機，腎精虧虛又為其所形成的重要因素。治療上，應當秉承疏肝理脾，消癭散結為主，補腎益氣，調理三臟關系為輔，提倡消癭散結，兼顧補脾益腎為其治療原則。基于整合醫(yī)學理論指導下，PHPT-OP應基于中西醫(yī)結合的診療模式，現(xiàn)代醫(yī)學先進的診療方式結合中醫(yī)藥“整體觀念，辨證論治”的基本理念，可以有效提高臨床療效。隨著中西醫(yī)并重理念的進一步實施，中醫(yī)藥防治PHPT-OP的優(yōu)勢將會發(fā)揮更加重要的作用，以期促進中醫(yī)藥防治PHPT-OP及其并發(fā)癥取得進一步發(fā)展。