FRAX工具在慢性腎臟病骨質疏松性骨折風險評估中的研究進展

丁科 仇雯麗 盧長巍

1.右江民族醫學院，廣西 百色 533000 2.右江民族醫學院附屬河池醫院，廣西 河池 547000

骨質疏松性骨折(osteoporosis fracture，OF)或稱脆性骨折，指在日常生活中輕微的創傷即可發生的骨折，是骨質疏松癥(osteoporosis，OP)嚴重的并發癥，因此OF也是造成老年人致殘、致死率升高的主要原因[1]。目前國際上有多種骨質疏松篩查和骨折風險評估工具可供選擇[2]，其中骨折風險評估工具 (fracture risk assessment tool，FRAX)是由2018年世界衛生組織(WHO)推薦的，其簡便、準確等優點得到了國內外眾多國家指南的推薦。FRAX可結合骨密度，通過年齡、性別、身高、體重以及吸煙、飲酒等危險因素計算并獲得未來10年髖部及主要部位發生骨質疏松性骨折的概率?，F階段FRAX除了廣泛應用于原發性骨質疏松性骨折的風險評估外，有些學者已經開始應用于包括慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在內的多種繼發性骨質疏松性骨折的風險評估研究。本文擬就FRAX工具在國內外慢性腎臟病骨質疏松性骨折風險評估中的應用進展作一綜述，為臨床提供借鑒思路。

1 FRAX的簡介及應用

FRAX是英國謝菲爾德大學代謝骨疾病研究中心開發的一種骨折預測模型，用于評估未來10年OF的發生概率。2008年世界衛生組織(WHO)推薦其用于指導臨床抗骨質疏松癥治療以期預防和降低OF的發生。FRAX整合了年齡(40～90歲)、性別、身高、體重和其他7個與骨折相關的臨床危險因素( 既往骨折、父母髖部骨折、糖皮質激素、繼發性OP、類風濕關節炎、飲酒和吸煙)，輸入各種危險因素的發生情況，無論是否有股骨頸的骨密度值，都可以預測出未來10年髖部和主要部位發生骨質疏松性骨折的概率值[3]。美國國家骨質疏松基金會(NOF)為了指導臨床抗骨質疏松癥治療，將FRAX計算得出的OF絕對風險閾值推薦為10年髖部骨折概率≥3%，或主要部位骨質疏松性骨折概率≥20%[4]，我國相關指南建議OP初篩結果為高風險的中老年人群，推薦使用FRAX評估其10年髖部骨折及主要部位骨質疏松性骨折風險，并結合臨床因素綜合評估后可行抗骨質疏松癥藥物干預治療[5]。

FRAX目前主要應用于老年人群、絕經后婦女、糖尿病患者以及長期使用糖皮質激素患者等人群。國內有學者[6]探討FRAX在北京地區中老年人群中的應用價值，發現無論是否輸入髖部或者腰椎骨密度值而計算獲得的OF概率值，均能很好地預測中老年人群的OF風險概率，但對于老年男性人群而言，建議推薦輸入髖部的骨密度值計算OF風險概率。絕經后的女性是OP發生的高危人群，需要重點監測，而對于高齡、低體質量指數的絕經后婦女，則可能會低估OF風險發生的概率[7]。糖尿病是繼發性骨質疏松癥的危險因素之一，研究表明FRAX可能會低估2型糖尿病患者的OF發生概率，所以有學者[8]建議將糖尿病作為FRAX中的獨立危險因素，以便更好的進行糖尿病患者的OF風險預測。長期使用糖皮質激素的患者極易導致骨質疏松癥，研究[9]發現，服用糖皮質激素治療的風濕病患者對比沒有服用糖皮質激素的風濕病患者，主要部位發生骨質疏松性骨折概率更高。綜上所述，目前國內外的研究已經證明FRAX在OF風險評估中的應用價值，并為眾多國家骨質疏松指南的制定提供指導意見。然而，FRAX也具有局限性，一些未能量化的危險因素并未納入其中，比如跌倒、多種繼發性因素以及某些會造成骨質流失的藥物；其次，由于各個國家循證醫學大數據的不完善，對于不同年齡、種族的人群而言，其干閾值也并未通用。我國目前對FRAX的應用尚處于發展階段，亟待進一步研究，唯一可以肯定的是，各地區的骨折評估仍需結合當地人群的實際情況而定[10]。

2 FRAX在慢性腎臟病骨質疏松性骨折中的應用

CKD的臨床分期主要根據腎小球濾過率的程度將其分為5個臨床階段，其中CKD1～3期的患者處于腎臟的代償期，治療目的為保護腎功能及延緩進程；而處于失代償的CKD4～5期，則需要透析等替代治療。CKD患者因腎功能惡化、繼發甲狀旁腺功能亢進等因素造成鈣磷等礦物質代謝紊亂，出現的骨代謝異常綜合征，稱之為慢性腎臟病礦物質與骨異常(CKD-MBD)[11]。CKD相關性骨病是一個復雜進展的過程，主要包括骨的轉化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常等多方面的變化，這一過程與OP及OF的發展有關[12]。

CKD患者具有較高的OF風險，骨活檢、高分辨率外周定量CT(HR-pQCT)等技術被用來測量骨的微細結構，是診斷CKD骨質疏松癥的可靠手段，但其侵襲性、高成本限制了臨床的常規使用[13]。骨密度的檢測對CKD 1～3期患者的骨質疏松癥診斷是適用的，可以依照WHO推薦的診斷標準以及使用FRAX工具評估骨折風險[14]；然而對于礦物質與骨異常的CKD 4～5期患者，由于缺乏適用的證據，骨密度用于預測這部分患者骨折的概率一直不一致，可能會低估實際的骨折風險，仍需要依據影像學檢查進一步的臨床評估[15]。鑒于以上研究，近年來國內外學者開始應用FRAX評估工具對慢性腎臟病繼發導致的骨質疏松及骨折風險進行評估,現將成果總結如下。

2.1 FRAX在CKD非透析患者中的應用

CKD患者因骨代謝異常容易導致各種骨骼相關的并發癥，如骨質疏松、病理性骨折等，這不僅降低了CKD患者的生活質量，同時也增加了死亡率[16]。OF可發生于CKD的各個階段，CKD患者骨折風險的診療也因此日益受到了臨床醫師的重視，FRAX應用于CKD患者的骨折風險預測研究也逐年增多。國外最新的研究[17]表明，FRAX可以用于評估CKD的G3a～G5D期患者的OF風險情況，而且髖部和非椎體骨折的風險隨著腎小球濾過率的降低而逐漸升高，年輕人髖部骨折的相對風險要高于老年人。Whitlock等[18]研究了10 099例非透析的CKD患者骨折風險情況，并將納入研究的患者根據腎小球濾過率分為> 60、30～60、< 60 mL/(min·1.73 m2)三組。利用FRAX工具進行評估，分別輸入或不輸入骨密度值獲得OF風險概率，經過平均4.6年的隨訪后，觀察到3個分組髖部骨折的患者226例(2.2%)，主要部位骨折的患者772例(7.6%)，各個分組的髖部及主要部位骨折概率隨著腎小球濾過率的降低而增加。FRAX在兩種模式下得出的主要部位骨折概率與腎小球濾過率有關(P<0.001)，而髖部骨折概率與腎小球濾過率沒有相關性；其次，FRAX輸入骨密度值獲得的骨折概率顯著優于不輸入骨密度值計算的概率，而髖部骨折發生的概率幾乎不受CKD分期的影響。雖然FRAX對主要部分的骨質疏松性骨折有更強的預測作用，但是各組間的風險比差異很小，沒有明顯的線性趨勢。另外，FRAX工具可以加入骨小梁評分來提高骨折風險的預測能力，骨小梁評分通過非侵入性操作獲得，可以用來描述骨的微細結構，而且骨小梁評分越低，骨折風險越高[19]。Rampersad等[20]對8 289例非透析的CKD患者進行雙能X線檢查，并收集患者的股骨頸骨密度和腰椎骨小梁評分，同樣根據腎小球濾過率進行分組，隨訪5年后發現，腎小球濾過率為30～60 mL/(min·1.73 m2)組的髖部骨折實際發生率(3.4%)明顯高于< 30 mL/(min·1.73 m2)組(2.9%)和≥60 mL/(min·1.73 m2)組(1.5%)，較低的骨小梁評分與較高的骨折風險相關，然而較低的骨小梁評分僅對≥60 mL/(min·1.73 m2)組的主要部位骨質疏松性骨折風險預測有統計學意義(P<0.001)，就整體而言，FRAX加入骨小梁評分矯正后未能顯著提高CKD患者的骨折風險預測水平。上述這些研究結果證明，FRAX工具適用于非透析的CKD患者，尤其可以用來識別中到重度的CKD患者的OF風險情況。

2.2 FRAX在CKD透析患者中的應用

骨折是終末期腎衰嚴重的并發癥之一，終末期腎衰患者體內代謝產物的積聚容易造成骨量丟失，骨密度也隨之逐漸降低，其骨折風險的發生率及死亡率都明顯升高[21]。CKD1～ 4期的患者中，骨折主要的原因是骨量的大量丟失而導致的骨質疏松性骨折，而CKD5期的患者則多是因為礦物質代謝障礙，繼發導致骨軟化、骨硬化、纖維性骨炎以及低轉化骨病等腎性骨病[22]。長期的血液透析替代治療可以明顯改善終末期腎衰患者的骨代謝指標和血清生化指標，降低骨質疏松、動脈硬化等不良事件的發生[23]。張燕妮等[24]探討了通過超聲測量骨密度、FRAX和亞洲人骨質疏松癥自我篩查(OSTA)3種不同方法對維持性血液透析患者的OF風險預測情況，結果發現，骨密度、FRAX和OSTA評分均能初步評定維持性血液透析患者的骨折風險，3種方式的ROC曲線下面積大小排名分別為FRAX、OSTA、骨密度，從而證明FRAX對維持性血液透析患者骨折風險評估的有效性最高。Przedlacki等[25]對多中心的1 068例長期規律透析患者進行了前瞻性隨訪研究，經過2年隨訪后，共有30例發生了低能量骨折，其中13例為髖部骨折，主要部位骨質疏松性骨折的FRAX評分ROC曲線下面積為0.76 (95%CI：0.69～0.84)，而髖部骨折的ROC曲線下面積為0.70(95%CI：0.563～0.832)。結果顯示FRAX能夠更好地評估行血液透析的終末期腎衰患者的主要骨折風險情況，其中研究者將患者跌倒的次數納入評估，這彌補了FRAX工具的不足；而隨后Przedlacki為獲得透析患者行抗骨質疏松藥物治療的干預閾值，最后建議將本國血液透析患者的主要骨折概率>5%設為治療的干預閾值，提示血液透析患者需要及時進行抗骨質疏松癥的藥物干預治療[26]。

2.3 FRAX在腎移植受者中的應用

腎移植是終末期腎病患者最有效的替代治療方式，腎移植能顯著改善CKD患者的預后以及提高生活質量[27]。腎移植受者普遍存在礦物質和骨異常，因此腎移植受者預后的骨折風險情況同樣不容樂觀。腎移植受者術后持續存在的維生素D缺乏、甲狀旁腺功能亢進可以導致骨轉化加快、移植后殘存骨代謝異常。此外，為了抑制免疫移植反應需長期服用糖皮質激素，容易繼發嚴重的骨質疏松癥，導致骨強度下降和骨折風險顯著上升[28]。一項研究[29]分析了腎移植受者與接受透析治療的CKD5期患者的骨代謝情況，腎移植受者隨著腎功能的改善，骨代謝異常指標可以得到改善，但仍有部分患者出現持續骨代謝異常。Kyla等[30]采用FRAX對458例腎移植受者進行了骨折風險評估，發現FRAX同樣適用于腎移植受者骨折風險的預測，隨訪6年后發現其中21例(4.6%)腎移植受者發生了嚴重的OF，最終觀察得到的主要骨質疏松性骨折實際骨折情況與FRAX預測的結果一致，而且研究過程中雙膦酸鹽藥物的使用并未影響到FRAX預測主要骨質疏松性骨折的準確性。Tahereh等[31]在使用FRAX工具研究腎移植受者過程中，加入骨小梁評分對FRAX工具預測骨折能力進行了優化，結果顯示，經過優化后顯著提升了FRAX的骨折預測水平，同時需要抗骨質疏松干預治療的患者比例也明顯升高，由優化前的17.1%增加到25.7%。這些結果也將會進一步的指導腎移植受者抗骨質疏松治療決策的制定。

3 FRAX在慢性腎臟病骨質疏松性骨折應用中的局限性

上述的研究中，FRAX在CKD繼發的OF應用中也存在一些局限性。第一，本文歸納的臨床研究中對于骨折的診斷，基本上是輔助影像學檢查提示的明顯骨折，尤其是脊柱椎體骨折，而對于一些椎體可能存在的隱匿性骨折未能很好地進行椎體骨折評估[32]，可能存在漏診的現象，這也導致低估了骨折納入患者的真實數量，影響預測的結果；第二，FRAX的預測閾值一直被認為可以作為干預閾值，而對于CKD繼發的OF，其預測的概率值是否可以與干預閾值互換使用，目前還沒有研究或指南給予合理的說明解釋；第三，研究對象的隨訪評估時間都相對較短而且尚未達到10年，所以使用FRAX對其評估時間為1年、2年甚至5年的骨折風險的一致性是一個懸而未決的問題。一項研究[33]分析并總結了FRAX在普通人群篩查中時間短于或長于10年的骨折預測能力，結果發現FRAX可預測時間間隔長達15年的主要骨質疏松性骨折和髖部骨折的風險概率，在時間大于10年的情況下，主要骨質疏松性骨折的風險預測能力也未降低，髖部骨折預測能力在大于10年與小于5年之間稍微略低，但整體而言，仍對髖部骨折有較高的預測能力，而且輸入骨密度比不輸入骨密度得出的骨折風險概率要略高，髖部的骨折預測能力優于主要骨質疏松性骨折預測的能力。同時，發布FRAX工具的官網也作出了對于骨折概率的相關解釋：患者1年的骨折概率約為10年的1/10，例如，10年骨折概率為40%的人其1年的骨折概率約為4%，這也的確很好地解釋了前瞻性研究中隨訪時間上的概率問題，但是否適用于CKD患者的骨折預測，有待進一步的研究。

4 結語

臨床上CKD患者繼發骨折的風險日益受到重視，及早預防和干預治療顯得尤為重要。相比于一些骨轉換標志物預測骨折的能力存在明顯的滯后性，FRAX突顯了其簡便、快捷而且相對準確的優越性?；谏鲜鲅芯拷Y果，FRAX可以用于評估慢性腎臟病骨質疏松性骨折，預測這部分患者未來10年骨折風險的概率，為臨床提供指導作用。目前我國使用FRAX預防OF的應用研究尚處于發展階段，同時缺乏包括CKD在內的各種臨床疾病的大數據。FRAX評估OF風險的準確預測只是臨床治療關鍵步驟中的一小步，還需要進一步探究其骨折發生的界值，制定相應的干預閾值，以便預防和減少慢性腎臟病骨質疏松性骨折的發生。