卒中相關(guān)性肺炎中醫(yī)辨證分型研究進(jìn)展*

肖 璐 牛麗青 李桂偉

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津市 300381； 2 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心

近年來，隨著人口老齡化的加劇，腦卒中的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。卒中相關(guān)性肺炎(Stroke-associated pneumonia, SAP)是腦卒中的常見并發(fā)癥[1]， SAP也是腦卒中患者致殘率和致死率升高的重要危險(xiǎn)因素[2]。目前，常規(guī)的治療方法主要依賴抗生素，而廣譜抗生素的使用致使病原菌耐藥性增加，從而加大了感染患者的治療難度。這為中醫(yī)藥在本病的治療上提供了契機(jī)，中醫(yī)藥治療副作用小、療效好，較多文獻(xiàn)報(bào)道表明，中醫(yī)藥治療可以增加SAP患者的臨床療效，縮短治療時(shí)間，降低治療費(fèi)用，且安全性高[3-4]。

然而，中醫(yī)古籍中并無SAP的記載，雖然根據(jù)SAP的臨床表現(xiàn)，可將其歸為中醫(yī)的“喘證”“咳嗽”“風(fēng)溫肺熱”“內(nèi)傷發(fā)熱”的范疇，但SAP的中醫(yī)辨證仍然缺乏具有可操作性的統(tǒng)一判定標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的中醫(yī)診治標(biāo)準(zhǔn)不完善，各種臨床文獻(xiàn)報(bào)道使用標(biāo)準(zhǔn)存在偏差，臨床中醫(yī)辨證模式主觀性強(qiáng)，限制了中醫(yī)藥治療SAP的認(rèn)可度與推廣度。因此，隨著中醫(yī)藥的迅速發(fā)展，病證結(jié)合診療模式的不斷深入，歸納總結(jié)SAP的辨證分型及中醫(yī)證素研究對(duì)規(guī)范指導(dǎo)中醫(yī)研究和臨床診療SAP具有重要意義。

1 SAP目前的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)研究

辨證論治是中醫(yī)診療的核心內(nèi)容，通過查閱目前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[5-9]及《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識(shí)(2019更新版)》[10]，SAP的辨證分型多為痰熱壅肺、痰濕阻肺、肺脾氣虛、氣陰兩虛。病變部位主要在肺、脾、大腸，與腦、肝、腎相關(guān)，病理因素涉及“痰濕、火熱、氣虛、血瘀”[11]。嚴(yán)重者，不僅肺、脾、腎俱虛，且在孤陽欲脫之時(shí)，可病及于心，出現(xiàn)亡陰、亡陽之危篤病情。

2 SAP的中醫(yī)辨證治療

2.1 痰熱壅肺證 痰熱壅肺證是SAP最常見的癥型[5,7]。感受外邪、時(shí)疫是導(dǎo)致本病的直接因素，中風(fēng)后風(fēng)寒侵襲肺衛(wèi)，未能及時(shí)表散，肺失宣降，或風(fēng)熱犯肺，肺熱壅盛，甚則蒸液成痰，痰熱糾結(jié)，阻于肺絡(luò)，清肅失司而發(fā)為痰熱壅肺證。臨床癥狀多表現(xiàn)為喘咳氣涌，胸部脹痛，壯熱面紅，咳嗽，痰多黏稠色黃，或痰中帶血，小便黃，便秘，舌質(zhì)紅，苔黃或黃膩，脈滑數(shù)。臨床常用清熱宣肺、化痰通腑之法，尤其對(duì)于SAP的患者，通腑之法的應(yīng)用尤其重要。SAP患者長(zhǎng)期臥床、采用腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)等導(dǎo)致不同程度的胃腸功能障礙，中醫(yī)認(rèn)為“肺與大腸相表里”，肺熱壅盛則大腸易燥結(jié)；大腸實(shí)熱秘結(jié)，肺氣不利而喘咳滿悶。《溫病條辨》中說：“喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實(shí)大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之”。該方由生石膏、生大黃、杏仁粉、瓜蔞皮四味藥物組成，共奏清熱化痰通腑之效。有研究顯示[3-4,12]，使用此類方劑加減可以有效改善SAP患者的咳嗽、痰色痰量、胸痛、口干咽燥、腹脹便秘等癥狀，下調(diào)CRP、PCT、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor, TNF-α)、晚期糖化終產(chǎn)物受體(The receptor of advanced glycation endproducts, RAGE)及白介素-1β(Interleukin, IL-1β)的水平，發(fā)揮抗炎及改善腦缺血缺氧組織的作用，縮短治療時(shí)間，降低治療費(fèi)用，且安全性高，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管活性腸肽(Vasoactine intrestinal peptide, VIP), 神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)(Substance P, SP)的含量，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、能量代謝等異常代謝有關(guān)。此外，在中西醫(yī)結(jié)合治療的基礎(chǔ)上再配合針刺控制炎癥的效果更佳，還可以有效改善卒中患者的神經(jīng)功能缺損癥狀及提高日常生活能力，而且不良反應(yīng)少[13-14]。

2.2 痰濕阻肺證 痰濕阻肺證作為SAP常見的癥型之一，多因脾失健運(yùn)，積濕成痰，痰濁干肺，肅降失職，臨床常表現(xiàn)為咳嗽，痰多黏膩色白，咯吐不利，或喘而胸滿窒悶，或脘悶，嘔惡，納呆，口黏不渴，舌質(zhì)淡，苔白厚膩，脈滑。臨床通常以燥濕化痰、補(bǔ)氣健脾為治療原則。臨床研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，半夏厚樸湯、三子養(yǎng)親湯合香砂六君子湯等健脾燥濕化痰類方劑加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療SAP的效果明顯優(yōu)于僅用西醫(yī)常規(guī)治療，并可以改善SAP患者的神經(jīng)功能，這與調(diào)節(jié)血中的WBC、CRP及PCT等炎癥因子水平相關(guān)，提示健脾燥濕化痰類方劑對(duì)SAP患者的治療效果良好，且安全性高。同時(shí)，在使用燥濕化痰類中藥的基礎(chǔ)上配合針刺肺俞、豐隆、足三里、大椎、曲池、合谷等穴位，治療效果優(yōu)于單純使用西藥或中藥和西藥結(jié)合[17]，實(shí)驗(yàn)研究表明針刺聯(lián)合中藥可以降低SAP大鼠肺組織內(nèi)的髓過氧化物酶(Myeloperoxi-dase, MPO)的活性，從而降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)[18]。提示在臨床中藥或中西醫(yī)藥結(jié)合的基礎(chǔ)上，再聯(lián)合應(yīng)用針刺穴位具有良好效果，值得推廣。

2.3 肺脾氣虛證 中風(fēng)患者多年老久病，加之長(zhǎng)期臥床，脾土虛弱，運(yùn)化失健，生化乏源，肺失滋養(yǎng)濡潤而易受外邪侵襲，出現(xiàn)SAP的肺脾氣虛證，臨床多表現(xiàn)為面色少華，神疲乏力，咳嗽，痰白清稀，或喘促短氣，自汗畏風(fēng)，水腫，腹脹，納差，便溏，舌淡胖大，苔白滑，脈細(xì)弱等。脾肺為母子相生關(guān)系，陳士鐸《石室秘錄》云：“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金”。加之當(dāng)下SAP患者抗生素的經(jīng)常使用，中醫(yī)認(rèn)為抗生素其性偏涼，最傷陽氣，因而臨床用藥多重在甘溫，通常以健脾益肺、止咳化痰為治療原則，以達(dá)到甘溫培土生金之效。《金匱要略》黃芪建中湯“療肺虛損不足”，可以說是甘溫培土生金法之開端，臨床中發(fā)現(xiàn)使用黃芪建中湯或補(bǔ)中益氣湯等補(bǔ)益類方劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療SAP肺脾氣虛證的患者，效果優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療，同時(shí)在改善臨床肺部感染評(píng)分(Clinical pulmonary infection score, CPIS)、WBC、CRP、中性粒細(xì)胞百分比方面，使用黃芪建中湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療也比單純使用西醫(yī)常規(guī)治療更有優(yōu)勢(shì)[19]。此外，針灸治療在SAP肺脾氣虛證的患者中也有獨(dú)特的療效[20]，可能與針?biāo)幗Y(jié)合可明顯抑制人免疫球蛋白G Fc段受體Ⅰ(Immunoglobulin G Fc segment receptor Ⅰ,CD64)及可溶性髓細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體1(Soluble myeloid cell expression trigger receptor 1,sTREM1)表達(dá)，調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞(Helper T cell, Th)1/Th2“漂移”，從而抑制炎癥的“觸發(fā)”，改善臨床癥狀有關(guān)。

2.4 氣陰兩虛證 中風(fēng)后患者遺留的吞咽功能障礙、持續(xù)的仰臥位導(dǎo)致食管返流及誤吸風(fēng)險(xiǎn)大大增加，SAP反復(fù)發(fā)作，遷延日久，則耗傷肺氣、肺陰而出現(xiàn)氣陰兩虛之證。多有兩顴潮紅，神疲乏力，午后潮熱，干咳，痰少質(zhì)黏，口渴咽燥，形體消瘦，皮毛干枯，煩躁，自汗盜汗，舌紅，少苔，脈細(xì)數(shù)的表現(xiàn)。臨床多以益氣養(yǎng)陰，潤肺化痰為治療原則。臨床多用參麥注射液、生脈注射液等。朱浩寧[21]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)使用以黨參、紅參、五味子、麥冬等為主要成分的生脈Ⅱ號(hào)注射液聯(lián)合西醫(yī)治療SAP，結(jié)果顯示益氣養(yǎng)陰中藥對(duì)氣陰兩虛型患者SAP患者的免疫指標(biāo)及預(yù)后影響無顯著差異，但對(duì)于降低SAP的持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間具有積極作用，提示生脈Ⅱ號(hào)注射液可以縮短氣陰兩虛型SAP的病程。參麥注射液也可以明顯降低SAP患者的中醫(yī)癥狀積分、急性生理與慢性健康評(píng)分(Acute physiology and chronic health evaluation, APACHE Ⅱ)、CPIS評(píng)分，提高治療總有效率，有利于患者整體狀況的改善與轉(zhuǎn)歸，其可能通過減少炎癥因子的釋放，增強(qiáng)免疫功能，改善肺部炎癥[22]。提示中藥或中西醫(yī)藥聯(lián)合都是治療氣陰兩虛型SAP的良好選擇。

2.5 其他證型 除了上述常見的四種證型之外，SAP患者常常會(huì)兼有血瘀證[5,7-8]。通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，祛瘀清金湯治療腦卒中繼發(fā)肺部感染痰熱蘊(yùn)肺兼血瘀證的患者，可明顯提高患者的肺部感染癥狀，降低炎癥因子水平，提升肺功能，且安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用[23]。臨床中其他的一些自擬的活血方劑也在兼有血瘀證的SAP患者中起到了降低中性粒細(xì)胞異常比，降低患者血清同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)的作用，治療感染的同時(shí)有助于腦卒中的治療和預(yù)防[24]。

3 SAP中醫(yī)證素的研究

證素是構(gòu)成證名的基本要素，是根據(jù)中醫(yī)理論提煉出的不能再分的具體診斷單元，包括病位要素和病性要素。多證素構(gòu)成的證候使SAP的證候?qū)W更加層次清晰、規(guī)范化及可靠。張靜波等[11]基于文獻(xiàn)對(duì)SAP的中醫(yī)證候要素組合規(guī)律進(jìn)行研究，最終收集30篇文獻(xiàn)、72條記錄，發(fā)現(xiàn)構(gòu)成SAP的證候要素為痰濕、火熱、氣虛、風(fēng)、瘀血、陰虛、寒、燥、陽虛，主要以痰濕、火熱、氣虛為主，作用位點(diǎn)是肺、脾、大腸、腦、肝、腎，以肺為主。證素組合主要有3種形式，兩證素組合最多，其次為單一證素，三證素較少。王梅[25]的臨床研究發(fā)現(xiàn)SAP的病性要素包括實(shí)證要素和虛證要素，實(shí)性要素有痰、瘀、寒、濕、火(熱)、氣滯，其中痰、瘀證素顯著高于其他實(shí)性證素，而熱性證素表現(xiàn)并不顯著，提示臨床中辨治此類患者的過程中，需要把握應(yīng)用清熱藥物的指征和用藥時(shí)限，靈活配伍辛寒、甘寒類清熱藥物，不可一派苦寒，以防徒傷脾胃；虛性病性要素包括氣虛、血虛、陰虛、陽虛、津虧，其中氣虛、陽虛、陰虛、血虛顯著高于其他虛性證素，病位證素以肺、脾占比最高。從以上研究可以看出，SAP的證候要素多為痰濕、火熱、氣虛、血瘀，多為兼加病證。因此在臨床中更需觀其脈證，知犯何逆，隨證治之。同時(shí)綜合考慮現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的作用與弊端，靈活配伍苦寒及甘溫類藥物。

4 SAP與卒中證候的相關(guān)性

目前國內(nèi)外對(duì)SAP發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了大量的研究，已經(jīng)構(gòu)建了多種SAP預(yù)測(cè)量表，這些量表均具有較好的區(qū)分度和擬合度，但其在現(xiàn)實(shí)運(yùn)用方面仍然存在較多局限性。而中醫(yī)證候的發(fā)展演變往往會(huì)為疾病的預(yù)測(cè)及預(yù)后提供一定的參考價(jià)值。在臨床SAP的研究中發(fā)現(xiàn)缺血性卒中的患者中，陰虛風(fēng)動(dòng)及無苔的患者并發(fā)肺部感染的比例高，氣虛血瘀患者的比例低，提示肺部感染可能與陰虛相關(guān)[26]。另有臨床研究則顯示，不同中醫(yī)證型對(duì)于卒中患者是否并發(fā)肺有顯著影響，其中痰熱腑實(shí)型患者發(fā)生SAP的可能性最大，其次是風(fēng)痰阻絡(luò)型和陰虛風(fēng)動(dòng)型，氣虛血瘀型的可能性最小；并且發(fā)現(xiàn)不同證候類型與SAP預(yù)后情況具有顯著性差異，其中痰熱腑實(shí)證及風(fēng)火上擾證的患者臨床療效更加確切[27]。吳明慧[8]在對(duì)SAP與中醫(yī)證候的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)風(fēng)證、痰證、瘀證是SAP患者的易感證候，SAP患者中醫(yī)證候組合中以風(fēng)證、火熱證、痰證三種證候組合為主，并發(fā)現(xiàn)NIHSS評(píng)分、血清鈉及痰證與SAP的發(fā)生有密切關(guān)系。可見，兼有痰熱、陰虛、風(fēng)火等證的卒中患者更易并發(fā)SAP。

5 總結(jié)與展望

通過對(duì)近幾年的文獻(xiàn)回顧研究，SAP最常見的證型為痰熱壅肺、痰濕阻肺、肺脾氣虛、氣陰兩虛，還可能會(huì)兼有瘀血。大量研究證明中醫(yī)辨證分型治療SAP具有明顯優(yōu)勢(shì)，但目前研究也存在一些問題亟待解決：(1)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，現(xiàn)有研究參考標(biāo)準(zhǔn)，缺乏關(guān)于SAP系統(tǒng)的中醫(yī)辨證論治體系；(2)現(xiàn)有的臨床研究報(bào)道大多納入患者時(shí)未進(jìn)行準(zhǔn)確的辨證論治，對(duì)形成統(tǒng)一的證型與治法方藥造成困難；(3)臨床樣本量過少，導(dǎo)致部分研究結(jié)果缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(4)缺乏對(duì)確有臨床療效的治療方藥的作用機(jī)制研究；(5)關(guān)于SAP證型與西醫(yī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)研究太少，到目前為止，僅有一篇研究發(fā)現(xiàn)WBC、痰培養(yǎng)結(jié)果與各證型間有一定的規(guī)律，而中性粒細(xì)胞百分比及高敏C反應(yīng)蛋白在各證型間無差異[9]。其他關(guān)于證型客觀化的研究也偏少，不利于為中醫(yī)對(duì)于SAP辨證分型的規(guī)范化、客觀化提供客觀依據(jù)。

綜上所述，在SAP辨證分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步規(guī)范統(tǒng)一的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步規(guī)范科研設(shè)計(jì)，開展大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的綜合臨床研究，對(duì)確有臨床療效的治療方藥作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，增加對(duì)SAP的辨證分型及中醫(yī)證候客觀化研究，對(duì)臨床使用中醫(yī)藥治療SAP和提高SAP的臨床療效具有重要的意義。