白鮮堿型呋喃[2,3-b]喹啉的合成研究進展

張津源，劉建川，楊 銳

（成都理工大學 材料與化學化工學院，四川 成都 610059）

呋喃喹啉是一大類重要的天然喹啉生物堿，具有抗菌、抗腫瘤、抗瘧在內的多種顯著生物活性，受到人們極大的關注。其中白鮮堿型呋喃[2,3-b]喹啉化合物的研究最為廣泛[1-6]。該結構常見于多種重要的藥用植物之中，如從白鮮（Dictamnus dasycarpusTurcz）、山油柑（Acronychia pedunculata）、花椒（Zanthoxylum bungeanumMaxim）等蕓香科植物中分離得到的白鮮堿、吳茱萸春、γ-崖椒堿、茵芋堿等天然生物堿均屬于此結構類型（圖1）。

圖1 白鮮堿等典型天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物

該類結構的發現最早可以追溯到上世紀初，并隨著多種天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物的相繼獲得以及相關活性研究的不斷拓展，吸引了越來越多合成化學、藥物化學、農藥化學等領域的研究者聚焦于此。至今已有多種不同的路線可以實現該類結構的合成，總體可以分為兩種主要策略：一是在喹啉環的基礎上構建呋喃環，另一種是在呋喃環的基礎上構建喹啉環，另外也有一些金屬催化方法。

1 在喹啉環的基礎上構建呋喃環

大多數呋喃[2,3-b]喹啉的合成均采用C-3位適當取代的喹啉與C-2 位分子內環化形成呋喃環的策略，具體又可以分為兩類：一是經二氫呋喃脫氫制備呋喃環，另一類則是直接環化形成呋喃環。

1.1 經二氫呋喃脫氫制備

早在上世紀中葉，Grundon 等[7-9]分別采用類似的方法以取代苯胺為原料的工藝路線，通過在構建喹啉環的同時在C-3 位引入氯乙基，再由分子內關環得到二氫呋喃喹啉，后經二氫呋喃脫氫實現呋喃[2,3-b]喹啉的合成，見Scheme 1。

Scheme 1 由氯乙基關環合成呋喃[2,3-b]喹啉

Cooke 等[10]以鄰氨基苯甲酸和琥珀酸酐為原料，通過數步反應制備了C-3 位羥乙基取代的喹啉環，再經分子內關環后脫氫得到了白鮮堿與吳茱萸春，見Scheme 2。

Scheme 2 由羥乙基關環合成呋喃[2,3-b]喹啉

Sekiba[11]在Grundon 等研究的基礎上進行了改進，由喹啉環C-3 位的氯乙基變為芐氧乙基取代后，總合成路線由以前的6 步縮短為4 步，見Scheme 3。

Scheme 3 由芐氧乙基關環合成呋喃[2,3-b]喹啉

Rajamanickam 等[12]采用3-乙烯基-4-羧基-2-喹諾酮為原料經甲氧乙基分子內關環得到了呋喃并喹啉化合物，但該路線操作步驟較為繁瑣，且所用原料也不易獲得，見Scheme 4。

Scheme 4 由甲氧乙基關環合成呋喃[2,3-b]喹啉

1.2 直接環化制備

前述方法均涉及到先關環形成二氫呋喃，二氫呋喃再脫氫制備呋喃并喹啉結構。該方法原料比較簡單，但存在操作步驟較多，最后一步脫氫反應產率不高的問題。為了解決這些問題，可以改變C-3 位取代的策略，由原來在構建喹啉環的同時將C-3 位取代為合適的碳鏈，變為在喹啉環形成后再引入適當的取代基，最后直接關環形成呋喃環，無需經歷二氫呋喃脫氫的步驟。

Spyropoulos[13]以2,4-二甲氧基喹啉為原料，經由C-3 鋰化后引入異戊烯基，雙鍵氧化后制得3-位的乙醛基，然后在多聚磷酸加熱條件下直接關環得到呋喃[2,3-b]喹啉，無需進一步脫氫過程，見Scheme 5。

Scheme 5 經異戊烯基氧化合成呋喃[2,3-b]喹啉

與Spyropoulos 所用方法類似，后來有諸多研究者采用了相同的策略來完成目標化合物的合成，所不同的是在喹啉C-3 位鋰代后引入甲酰基，然后經維蒂希反應引入乙醛基或類似基團，最后直接環化得到目標產物[14-17]，見Scheme 6。

Scheme 6 經維蒂希反應合成呋喃[2,3-b]喹啉

Sato 等[18]以4-甲氧基-2-喹諾酮為原料，通過光催化加成后依次用堿與酸處理得到二氯乙基取代的喹諾酮，進一步環合即得到線性的呋喃[2,3-b]喹啉化合物。該路線整體步驟較為簡單，并且很好避免了角型呋喃[3,2-c]喹啉副產物的產生，見Scheme 7。

Scheme 7 由二氯乙基關環合成呋喃[2,3-b]喹啉

2 在呋喃環的基礎上構建喹啉環

雖然大多數研究者采用在喹啉環的基礎上構建呋喃環，但該策略普遍存在合成步驟長、條件比較苛刻或產率低、副產物較多的局限。近些年來人們逐漸傾向于第二種策略，即在呋喃環的基礎上構建喹啉環。

早在1956 年，Tuppy 等[19]就報道了基于呋喃環的目標分子合成方法，但該方法中二羰基化合物甲基化時容易得到N-甲基喹啉副產物，從而使得目標產物收率降低。雖然后來一些研究者通過反應條件的優化使該步反應產率得到一定提升，但依然不超過50%[20-22]，見Scheme 8。

Scheme 8 通過二羰基化合物單甲基化合成呋喃[2,3-b]喹啉

Tuppy 等[19]也發現二羰基化合物與三氯氧磷在加熱條件下不容易停留在單氯代階段。直到2005 年，Lal 等[23]改進了反應條件，在相轉移催化劑甲基三辛基氯化銨存在下,采用二羰基化合物與2 倍量三氯氧磷在室溫下反應，以70%～80%的產率制備了單氯代產物，使得目標化合物的總收率大幅提高，見Scheme 9。

Scheme 9 通過二羰基化合物單氯代合成呋喃[2,3-b]喹啉

3 其他制備方法

隨著金屬有機化學的快速發展，出現了一些新的方法應用于呋喃[2,3-b]喹啉化合物的制備[24-26]。如采用鈀催化合成（Scheme 10），雖然合成路線得到很大簡化，但該路線產率不高（第一步反應產率約21%），且原料不易獲得，有待于取得新的突破。

Scheme 10 采用鈀催化合成呋喃[2,3-b]喹啉

4 總結與展望

天然產物因其豐富的結構類型、廣泛的生理活性，一直以來都是新化學實體藥物的重要源泉，天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物以其良好的抗菌、殺蟲、抗腫瘤等重要生物活性獲得了研究者的廣泛關注。自上世紀中葉以來已成功開發出多條制備目標分子的合成路線，無論是在喹啉還是呋喃的基礎上來構建呋喃并喹啉結構均有了諸多比較成熟的方法，同時也有一些新的金屬催化方法出現。但總體來說或多或少存在步驟比較繁瑣、合成條件比較苛刻（需要高溫環合、強腐蝕性的POCl3或嚴格無水條件）以及總收率不高等問題，亟需一些底物兼容性高、操作條件比較友好的新方法，這是綠色化學同時也是多樣化的活性研究所需要的。隨著人們對天然源藥物的愈發重視，以及綠色環保需求的不斷增強，將研發出高效、環境友好的新方法。