奧沙利鉑輔助治療對(duì)中晚期肝癌患者預(yù)后的影響

邱發(fā)凱，程媛，胡洋，張琴陽(yáng)，穆旭東

陜西省腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科，西安 710061

原發(fā)性肝癌是一種以早期病情隱匿、無(wú)典型癥狀、腫瘤生長(zhǎng)快、侵襲性高為主要特征的惡性腫瘤，其發(fā)病率較高，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，于全球范圍內(nèi)，中國(guó)每年肝癌新發(fā)病例可占50%左右，同時(shí)由于早期無(wú)典型體征，初診時(shí)，70%左右的患者已進(jìn)入中晚期，使臨床治療難度提高[1-2]。因此，對(duì)于此種錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期肝癌患者，有效的化療手段是改善患者臨床癥狀、延長(zhǎng)生存期的重要方式。近年來(lái)隨著抗代謝類(lèi)核苷類(lèi)抗腫瘤藥物吉西他濱及鉑類(lèi)藥物奧沙利鉑的出現(xiàn)，中晚期肝癌患者的治療效果及生存期得到有效提升，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)小[3-4]。但目前采用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療中晚期肝癌的相關(guān)研究較少，且仍存在一定不足。鑒于此，本研究探討奧沙利鉑輔助治療對(duì)中晚期肝癌患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]中肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②活檢診斷為原發(fā)性肝癌；③存在可測(cè)量病灶；④TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝細(xì)胞性黃疸；②合并心肝腎功能障礙；③伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)；④合并認(rèn)知及精神障礙；⑤化療禁忌證；⑥合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入120例中晚期肝癌患者，依據(jù)治療方法不同分為觀(guān)察組及對(duì)照組，每組60例。觀(guān)察組中，男39例，女21例；年齡37～76歲，平均（52.14±3.16）歲；病程 0.5～2.6年，平均（1.26±0.20）年；腫瘤直徑5.2～10.0 cm，平均（8.15±1.01）cm；TNM分期：Ⅲ期46例，Ⅳ期14例；疾病類(lèi)型：結(jié)節(jié)型28例，巨塊型32例。對(duì)照組中，男37例，女23例；年齡38～77歲，平均（53.01±3.25）歲；病程0.6～2.7年，平均（1.24±0.20）年；腫瘤直徑 5.0～10.1 cm，平均（8.13±1.10）cm；TNM分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期17例；疾病類(lèi)型：結(jié)節(jié)型26例，巨塊型34例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用吉西他濱治療，第1、8天，吉西他濱1250 mg/m2靜脈滴注治療，8天為1個(gè)周期，連續(xù)治療2～5個(gè)周期。觀(guān)察組患者采用奧沙利鉑輔助吉西他濱聯(lián)合治療，第1、8天，吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注治療，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注治療，8天為1個(gè)周期，連續(xù)治療2～5個(gè)周期。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①療效：依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者治療效果。治療后臨床癥狀全部消失，病灶消失，且時(shí)間維持在4周以上為完全緩解；臨床癥狀基本得到改善，且病灶縮小，縮小比例大于原病灶的30%，且時(shí)間維持在4周以上為部分緩解；臨床癥狀得到有效改善，病灶縮小比例為原病灶的30%及以下，或病灶增大比例為原病灶的20%及以下為穩(wěn)定；臨床癥狀未得到有效緩解或存在加重現(xiàn)象，病灶增大，增大比例大于原病灶的20%，或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%[6]。②血清腫瘤標(biāo)志物水平：分別于治療前及治療后采集兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，并以3000 r/min的離心速率離心15 min，處理結(jié)束后，采集上層血清置于-80℃環(huán)境待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平，采用熒光磁微粒酶免法檢測(cè)糖類(lèi)抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，檢驗(yàn)過(guò)程均嚴(yán)格按照試劑盒步驟進(jìn)行。③不良反應(yīng)：主要包括中性粒細(xì)胞減少、惡心/嘔吐、腎功能減退、脫發(fā)、肝功能減退、皮疹、神經(jīng)毒性、血小板減少。④預(yù)后：術(shù)后對(duì)兩組患者進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，了解并記錄兩組患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀(guān)察組患者疾病控制率為90.00%（54/60），高于對(duì)照組的75.00%（45/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.675，P＜0.05）。（表1）

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平均較治療前降低，且觀(guān)察組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者中性粒細(xì)胞減少、惡心/嘔吐、腎功能減退、脫發(fā)、肝功能減退、皮疹、神經(jīng)毒性、血小板減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 預(yù)后的比較

術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月，兩組患者生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后12個(gè)月，觀(guān)察組患者生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者生存情況的比較[n（%）]

3 討論

吉西他濱是臨床一種新型的核苷類(lèi)抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機(jī)制主要以抑制DNA合成為主要原理，從而延緩疾病進(jìn)展，達(dá)到抗腫瘤效果，且不良反應(yīng)低，臨床應(yīng)用效果顯著[7-8]。奧沙利鉑與順鉑的抗腫瘤機(jī)制相同，均可針對(duì)細(xì)胞DNA的修復(fù)及合成作用產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)可與吉西他濱產(chǎn)生協(xié)同作用，降低機(jī)體對(duì)吉西他濱的耐藥性，由此提升抗腫瘤效果[9-11]。本研究探討奧沙利鉑輔助吉西他濱治療中晚期肝癌的效果。

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者疾病控制率高于對(duì)照組，與溫娟和王軍[12]研究結(jié)果類(lèi)似。說(shuō)明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行奧沙利鉑輔助治療可有效提升疾病的控制效果。分析原因在于，奧沙利鉑是一種廣譜鉑類(lèi)化合物，其部分抗腫瘤機(jī)制與順鉑相同，可發(fā)揮細(xì)胞DNA修復(fù)及合成的抑制作用，同時(shí)可與吉西他濱產(chǎn)生協(xié)同作用，治療效果顯著[13-14]。2013年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，針對(duì)可能存在轉(zhuǎn)移性、晚期的不可手術(shù)切除治療的肝癌患者，可通過(guò)奧沙利鉑進(jìn)行保守治療，因此也肯定了其有效性及安全性[15-16]。CEA是一種可反映胃癌、肺癌、乳腺癌、大腸癌等多種腫瘤的廣譜腫瘤標(biāo)志物，可作為消化道腫瘤診斷過(guò)程中的輔助性指標(biāo)[17]。AFP主要來(lái)源于胚胎肝細(xì)胞，是臨床用于篩查、診斷肝癌的血清腫瘤標(biāo)志物，可反映腫瘤的侵襲能力及分化程度，由于其在健康者血清中含量較低，在80%肝癌患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，且隨疾病進(jìn)展及惡化，其表達(dá)水平可顯著升高，因此，臨床還將其用于肝癌患者預(yù)后及治療效果的評(píng)估[18-19]。CA19-9在胃癌、直腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤中均存在較高表達(dá)，可與CEA、AFP聯(lián)合應(yīng)用，提高惡性腫瘤檢測(cè)的靈敏度。乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤及急性肝炎的多數(shù)患者中，均存在TPA高表達(dá)，同時(shí)隨著疾病進(jìn)展，TPA水平會(huì)顯著升高[20-22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，說(shuō)明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行奧沙利鉑輔助治療，可改善機(jī)體癌性病變，延緩疾病進(jìn)展。分析原因在于，吉西他濱作為臨床一種新型的抗腫瘤藥物，可有效抑制腫瘤擴(kuò)散，延緩疾病進(jìn)展，在此基礎(chǔ)上，通過(guò)奧沙利鉑予以輔助，二者可產(chǎn)生協(xié)同作用，不僅增加了藥物濃度，還可在抑制疾病惡化的基礎(chǔ)上，針對(duì)細(xì)胞DNA的修復(fù)及合成產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，以此增強(qiáng)抗腫瘤效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平[22-23]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)較大差異，與劉靜和闞慶生[24]相關(guān)研究結(jié)果類(lèi)似。中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行奧沙利鉑輔助治療，不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率明顯提高，且不良反應(yīng)可在調(diào)整方案或停藥后得到相應(yīng)緩解，但同樣發(fā)現(xiàn)除脫發(fā)、惡心、嘔吐等化療常見(jiàn)不良反應(yīng)外，大多數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性、血小板及中性粒細(xì)胞減少現(xiàn)象，這種不良反應(yīng)可能與吉西他濱在抗肝癌治療過(guò)程中的作用機(jī)制相關(guān)，因此在治療過(guò)程中，可通過(guò)以下方式降低不良反應(yīng)對(duì)患者產(chǎn)生的影響，如通過(guò)其他藥物治療方案進(jìn)行替代性治療；針對(duì)較為常見(jiàn)的血小板減少采用血小板輸注的方式予以提升；通過(guò)藥物改善惡心、嘔吐?tīng)顩r；通過(guò)藥物進(jìn)行保肝治療，減輕肝損傷；進(jìn)行保腎干預(yù)，降低腎損傷；針對(duì)皮疹、脫發(fā)等反應(yīng)予以抗生素干預(yù)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月的生存率無(wú)差異，術(shù)后12個(gè)月，觀(guān)察組患者生存率高于對(duì)照組。說(shuō)明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行奧沙利鉑輔助治療可進(jìn)一步提升患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，中晚期肝癌患者在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑輔助治療可明顯提升治療效果，改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，具有較高安全性，且遠(yuǎn)期預(yù)后較單藥治療效果更佳，臨床應(yīng)用價(jià)值高。