替雷利珠單抗治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的療效和安全性分析

陳美元，沈宏亮，佟昕，張東興，劉文輝，韓威，鄒勝磊，王翔宇，肖荊

首都醫科大學附屬北京友誼醫院泌尿外科，北京 100095

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是常見的惡性腫瘤，為中國十大常見腫瘤之一。UC根據發生部位的不同分為膀胱癌（bladder cancer，BC）和上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）。手術治療是目前使患者治愈的唯一手段，但有很多患者發現時已經錯過了手術的時機，或者術后出現了局部或遠處轉移。針對這類患者，目前的主要治療手段是采用基于鉑類的化療藥物進行全身化療，但有30%～60%的患者因為年齡或者腎功能等因素無法耐受鉑類化療[1]。為此，免疫檢查點抑制劑被歐洲泌尿外科協會指南推薦為不適合鉑類化療患者的一線治療方案和鉑類治療后出現進展患者的二線治療方案[2]。替雷利珠單抗是中國自主研發的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）免疫檢查點抑制劑藥物，它能夠阻斷T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1或PD-L2結合，從而恢復T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷作用。此外，替雷利珠單抗還經過Fc段改造，可以有效避免抗體依賴的細胞吞噬作用，從而減少T細胞損耗，更好地發揮抗腫瘤活性[3]。該藥物已被國家食品藥品監督管理局批準用于治療既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不耐受的UC患者。本研究選取12例接受替雷利珠單抗治療的UC患者進行療效和安全性分析，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年4月至2022年1月首都醫科大學附屬北京友誼醫院收治的12例接受替雷利珠單抗治療的UC患者為研究對象。納入標準：病理學診斷明確為UC但不適合或不耐受鉑類化療；局部晚期或轉移性UC，鉑類治療后出現進展。排除標準：治療周期少于2個周期。12例UC患者中，男性8例，女性4例；年齡＜65歲2例，≥65歲10例，平均年齡（73.58±9.14）歲；發生部位：BC 6例，UTUC 6例；病理分期：T3期5例，T4期7例；有淋巴結轉移或遠處轉移5例；在接受免疫治療之前進行了手術治療7例；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力 狀 態（performance status，PS）評分：≥2分5例，＜2分7例。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

替雷利珠單抗注射液每次200 mg，靜脈輸注，每次輸注時間不少于60 min，每3周1次，直到出現疾病進展或不能接受的不良反應。

1.3 觀察指標及評價標準

根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]對患者的療效進行評估。記錄患者免疫治療開始前和治療期間的胸腹盆腔CT檢查結果，對比治療開始前和治療后每隔6周的影像學檢查結果，按照RECIST進行療效評估，并將其分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）以及疾病穩定（stable disease，SD）。具有以下情形之一定義為鉑類不耐受[2]：①PS評分＞1分；②腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）≤60 ml/min；③聽力損害程度≥2級；④外周神經病變；⑤美國紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）Ⅲ級心衰。記錄治療期間的實驗室檢查結果，包括血液學、甲狀腺功能和肝腎功能，以評估可能的免疫相關不良事件（immune-related adverse event，irAE），并根據中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南[5]將其分為 G1～G4級。

1.4 隨訪

通過查詢患者住院期間的病歷資料、門診隨訪以及電話隨訪方式，了解患者有無局部復發或遠處轉移、復發轉移部位、是否疾病相關死亡等情況。末次隨訪時間為2022年3月13日。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從接受治療開始，到疾病進展或隨訪截止時間。總生存期（overall survival，OS）定義為從接受治療開始，到因腫瘤原因導致死亡或隨訪截止時間。

1.5 統計學分析

采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示；計量資料以均數±標準差（±s）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評估

12例UC患者共接受74個周期治療（3～11個周期，中位數5個周期）。隨訪時間101～618天，中位隨訪時間234天，12例（100%）患者出現免疫相關不良反應。治療2個周期后評價療效，7例（58.33%）患者評估為PD，3例（25.00%）患者評估為SD，2例（16.67%）患者評估為PR。隨訪截止時，6例（50.00%）患者死亡，6例患者仍然生存。12例患者的中位OS為7.52個月，中位PFS為4.68個月（圖1、圖2）。

圖1 12例UC患者的OS曲線

圖2 12例UC患者的PFS曲線

6例BC患者的中位PFS為4.92個月，其中3例患者因腫瘤進展而死亡，沒有PR和CR病例。6例UTUC患者的中位PFS為4.61個月，其中3例患者因腫瘤進展而死亡，2例患者達到PR，無CR病例。（圖 3）

圖3 BC（n=6）和UTUC（n=6）患者的PFS曲線

7例行手術患者的中位PFS為4.61個月，其中3例患者因腫瘤進展而死亡，2例患者達到PR，無CR病例。5例未行手術患者的中位PFS為5.19個月，其中3例患者因腫瘤進展而死亡，沒有PR或CR病例。（圖4）

圖4 手術（n=7）和未手術（n=5）患者的PFS曲線

2.2 不良反應

所有患者對免疫治療的耐受性良好。其中最常見的不良事件為乏力，有9例患者報告了至少一次乏力的表現；其次為食欲減退，有5例報告；此外皮疹伴皮膚瘙癢1例；內分泌不良反應4例，其中3例為甲狀腺功能減退，1例為腎上腺功能減退；1例患者出現肝功能異常，表現為谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶升高；1例患者出現腎功能異常，表現為肌酐和尿素升高。

根據CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南，不良反應大部分為輕度（G1～2級），皮疹和瘙癢局部用藥后得到緩解。4例出現內分泌不良反應的患者中，3例甲狀腺功能減退患者均無癥狀，1例腎上腺功能減退患者停止了免疫治療并給予了激素替代治療。2例發生肝臟和腎臟不良反應的患者不良反應分級均為G1級。

3 討論

UC是泌尿系統的常見腫瘤，局部進展或轉移性UC在鉑類化療失敗后的治療手段十分有限。近年來包括PD-1/PD-L1在內的免疫檢查點抑制劑在UC的治療中得到了廣泛應用，多項臨床研究證實了PD-1/PD-L1抑制劑的療效和安全性[6]。本研究中12例UC患者的中位PFS為4.68個月，中位OS為7.52個月，與國內一項多中心研究報道的中位PFS為2.1個月和中位OS為9.8個月略有差異[7]。其原因一方面與本研究的樣本量過少有關，另一方面可能與研究納入的人群差異有關，上述研究中研究對象為轉移性UC，本研究中包括了術后復發的UC患者，這類患者在復發后經濟壓力和心理壓力較大，容易出現依從性下降并放棄治療。本研究顯示有2例患者腫瘤明顯縮小，達到了PR，且均為UTUC術后復發的患者，考慮到目前尚無證據顯示UTUC和BC在PD-1抑制劑治療中存在療效上的差異，因此，這種現象考慮與本研究的樣本量過小有關。

在藥物的不良反應方面，本研究中所有患者均出現了不良反應，其中乏力和食欲減退是最常見的不良反應，其次為甲狀腺功能減退、皮疹伴瘙癢等，該結果與替雷利珠單抗的其他研究相近。替雷利珠單抗在ⅠA/ⅠB期安全性和耐受性臨床研究中顯示，治療相關不良事件的發生率為96.7%，最常見的不良反應包括乏力、惡心和食欲下降。免疫相關不良反應常見皮疹、腹瀉和甲狀腺功能減退[8]。在本研究中有3例患者出現甲狀腺功能減退，均為G1級，患者并無自覺癥狀，只是在定期臨床監測中發現。目前尚不完全清楚免疫治療導致部分患者出現甲狀腺功能減退的機制，有研究指出甲狀腺自身免疫相關的基因突變與PD-1抑制劑引起的全身免疫反應之間存在生物學途徑的相互作用[9]。甲狀腺功能減退一般在免疫檢查點抑制劑治療后5周左右出現，女性和促甲狀腺激素是甲狀腺功能減退的相關因素[10]。治療過程中出現甲狀腺功能減退的患者被認為具有更好的預后[11-12]。

本研究中出現1例肝功能異常和1例腎功能異常患者，免疫檢查點抑制劑所致肝損傷的發生機制尚未完全明確，其機制主要可能與腫瘤組織和健康組織的共有抗原引起CD4+和CD8+T細胞錯誤地對正常的肝細胞或膽管細胞發起免疫攻擊有關[13]。腎損傷的機制同樣不明，可能與免疫檢查點抑制劑激活T細胞后引起了自身免疫反應有關，病理顯示急性間質性腎炎是其最常見的類型[14]。但無論肝損傷還是腎損傷均被認為是免疫檢查點抑制劑治療預后較差的表現[15-16]。

在本研究中出現了1例原發性腎上腺功能減退（primary adrenal insufficiency，PAI），經過補充激素治療后好轉，PAI是一種罕見并發癥，但其引起的后果較嚴重，因此需要緊急應對，其機制可能與免疫檢查點抑制劑引起的自身免疫激活有關，既往自身免疫性疾病史是PAI發生的危險因素[17-18]。

綜上所述，替雷利珠單抗在局部晚期和轉移性UC的二線治療中療效較好，常見的藥物相關不良反應級別較低。但本研究樣本量較少，且存在回顧性研究產生的信息偏倚，因此尚需更多多中心、大樣本前瞻性研究結果來指導臨床治療。