中醫藥治療慢性心力衰竭機制的研究進展

高飛，付強，包書茵，奧·烏力吉

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.內蒙古民族大學醫學院，內蒙古 通遼 028000；3.內蒙古蒙醫藥工程技術研究院，內蒙古 通遼 028000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病發展的終末期。目前研究表明，冠心病、急性心肌梗死、高血壓和不同類型的心血管疾病，都會導致CHF［1］，也是致死的主要原因之一。CHF 患者由于心臟衰竭無法充分泵血，會使全身血液供應受到損害，目前常規的治療方法是應用血管緊張素轉換酶抑制劑、β－腎上腺素能阻滯劑和利尿劑，然而這些治療往往只能緩解CHF 患者癥狀，暫時阻礙疾病的進展，但長期使用這些化學藥物可能會導致嚴重的不良反應，包括電解質消耗、液體消耗、低血壓等［2－4］。

《靈樞·脹論》載：“心脹者，煩心短氣，臥不安”，這是中醫關于CHF 最早的描述。CHF 可按“心悸”“痰飲”“喘證”“胸痹”等進行辨證施治。本病病性為本虛標實，以氣虛陽微、心陰不足為本，水飲內停、血脈瘀滯、痰濁不化為標，常與肺、脾、肝、腎互相影響。中醫藥治療CHF 用藥層次豐富、毒副作用小，可改善患者心功能，延緩疾病進展，在減輕癥狀方面有極大優勢。眾多研究者也在探索其中的作用機制，研究中最常用的動物模型是心肌梗死（myocardial infarction，MI）模型或阿霉 素（adriamycin amycinadriacin doxorubicin，DOX）所致的心臟毒性模型，此外，對H9C2 細胞株的離體研究也逐漸深入。實驗研究表明，中醫藥治療CHF具有抗纖維化、抗炎、抗氧化、促血管生成、調節線粒體和能量代謝、抗凋亡、抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系 統（renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS）等作用，同時這些機制途徑是相互聯系的，充分說明中醫藥是以多組分、多途徑、多靶點的方式發揮治療作用的。

1 抗纖維化

CHF 的特點是間質纖維化、室壁重塑和心室順應性降低。活化的心臟成纖維細胞導致細胞外基質蛋白如I 型膠原和纖維連接蛋白等過度沉積，其中心臟成纖維細胞是CHF 進展的主要參與者［5］，而基質金屬蛋白酶（MMP）－2 和MMP－9 則是細胞外基質重塑的主要參與者［6］。

轉化生長因子－β1（TGF－β1）是參與纖維化進程的重要調節因子之一［7］，以TGF－β1為靶點，中醫藥在抗纖維化治療方面取得了進展。真武湯出自《金匱要略》，是溫陽利水的代表方，具有利尿、強心的作用。研究表明，加味真武湯可減輕陽氣虧虛型CHF 的心肌纖維化程度，抑制TGF－β1 的表達［8］。喻正科等［9］構建CHF 大鼠模型實驗表明，長期用于臨床治療的參竹心康湯具有抗CHF 心肌纖維化的作用。芪丹利心丸［10］能抑制膠原蛋白Collagen I 和Ⅲ的mRNA 表達，減少心肌纖維細胞形成，下調心肌纖維化相關蛋白TGF－β1、Smad3 蛋白表達，并提高抗纖維化蛋白Smad7 水平，從而改善心肌梗死后CHF 大鼠心功能，延緩心室重構和心肌纖維化水平。

2 抗炎

CHF 患者血清以及心肌中炎癥細胞因子水平升高，如腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素－1β（IL－1β）和白細胞介素－6（IL－6）等，這些介質參與導致心臟重塑的過程，如心肌肥大、纖維化和細胞凋亡［11］。加味苓桂術甘湯聯合西藥治療CHF，能顯著改善心功能，提高左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），降低患者血清中氨基末端腦鈉素原（NT－proBNP）、TNF－α和IL－6水平［12］。采用桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減治療心陽虧虛型CHF 患者，能起到良好的抗炎效果，可降低B 型腦鈉肽（BNP）、C 反應蛋白（CRP）和TNF－α水平，改善各項生命體征［13］。養心益陽湯治療CHF 臨床療效顯著，可有效改善患者的心肺功能指標，降低炎癥因子水平［14］。生脈飲被廣泛用于治療以氣陰兩虛證為特征的心臟病，實驗證實生脈飲可起到保護CHF 大鼠心肌的作用，降低IL－6 和TNF－α 表達［15］。芪丹利心丸、益氣通脈飲、調脾護心方、加味丹參飲、養心2 號等復方也均被證實能夠緩解CHF大鼠炎癥狀態，減輕臨床癥狀［16－20］。

3 重塑血管

CHF 患者血管內皮功能受損，內皮細胞釋放的內皮素增加，一氧化氮減少，導致循環阻力增加，心排血量降低而加重心衰，同時內皮素使心肌組織纖維化、心肌肥厚，進而導致心室重構。研究表明，各種血管生成因子和祖細胞，包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、重組蛋白和骨髓干細胞，都能促進新生血管的形成。研究證實，在常規西藥治療基礎上加用補腎活血湯治療CHF 安全有效，可以顯著降低BNP 濃度，改善血管內皮功能，抑制心室重塑［21］。此外，研究發現，芪力強心膠囊可促進血管生成，這可能與激活絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt）作用的TSC1－TSC 2/RAIB/mTORC 1通路有關，能夠增加低氧誘導因子1α 的蛋白水平，促進VEGF 的釋放［22］。WANG 等［23］通過實驗證明，復方通心絡能改善壓力超負荷所致的心功能障礙和重構，促進心肌毛細血管化，減輕氧化應激損傷。此外，通心絡可升高心臟亞硝酸鹽含量，增加VEGF、磷酸化－VEGF 受體（p－VEGFR）2、p－磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）、p－Akt、p－內皮型一氧化氮合酶（eNOS）和血紅素加氧酶（HO）－1 表達，降低壓力負荷所致衰竭心臟中NADPH 氧化酶（NOX）4 的表達。參藶加顆粒可通過調節CHF 大鼠心肌內分泌腺源性血管內皮生長因子（EG－VEGF）的表達，改善心肌纖維化程度［24］。

4 抗氧化

氧化應激是由活性氧的過度產生引起的，是心臟重塑和心力衰竭的重要原因之一。許多天然植物產品具有抗氧化的特性。研究表明，烏頭提取物可減輕CHF 大鼠的氧化應激反應，增加氧化物歧化酶（superoxide dimutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）的活性［25］。苦參素可顯著抑制H2O2誘導的EA.hy926 細胞活性喪失，并增強SOD 和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px）等氧化應激途徑中的保護酶活性［26］。人參皂苷Rb1可通過介導磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信號通路，降低自噬相關蛋白Atg4B、Atg5、Beclin1、Atg7、LC3BⅡ和LC3BⅡ/Ⅰ比值，從而改善心肌細胞的耐缺氧能力，抑制過度自噬［27］。強心顆粒能夠提高CHF 小鼠血清中SOD 活力，并降低MDA 水平，增強耐常壓缺氧能力，通過清除氧自由基和脂質過氧化物發揮其增加心肌供氧、改善心功能的作用［28］。實驗證實，麥冬能降低CHF 大鼠心臟組織中MDA 含量，增加抗氧化酶活性，減輕氧化應激，具有明顯的心臟保護作用［29］。

5 調節線粒體功能和能量代謝

線粒體缺陷是心肌細胞功能障礙的標志之一［30－31］。通過動態整合的質量控制軸來維持線粒體生物能量效率是保持心肌細胞功能可行的關鍵［32］。中藥能調節心臟代謝，在CHF 的治療中發揮心臟保護作用。張艷等［33］通過對CHF 大鼠模型心肌能量代謝的研究發現，冠心舒通膠囊可能通過激活γ 輔助活化因子（PGC）－1α、核呼吸因子（NRF）－1，從而激活其下游的NRF－1線粒體轉錄因子A（mt TFA）整條通路，并增加線粒體DNA 的表達和復制，從而增加大鼠三磷酸腺苷（ATP）含量，改善心功能。此外，經典復方參附湯也對CHF 大鼠有治療作用，尿和血漿代謝組學結果表明，炎癥和能量代謝紊亂與16 種潛在的尿生物標志物和13 種潛在的血漿標志物有關，參附湯可部分恢復差異表達生物標記物富集的干擾途徑［34］。此外，研究證實，心陰片能改善CHF 模型小鼠心功能，其機制可能是通過調控PGC－1α/NRF1/TFB2M 信號通路進而發揮改善線粒體能量代謝的作用［35］。

6 抑制細胞凋亡

細胞凋亡參與左心室重構過程，在心功能障礙和結構異常變化中發揮著重要作用，促進CHF 的發生和發展。干預細胞凋亡是治療CHF 的重要途徑。郭迪［36］通過實驗證實強心活力方能顯著抑制促細胞凋亡蛋白Bax 及半胱天冬酶（Caspase）－3 表達，上調抗凋亡蛋白Bc1－2 表達，減輕心肌細胞凋亡，從而改善心肌重構。黃芪保心湯可有效抑制CHF 模型大鼠心室重構及內質網應激凋亡，其主要作用機制可能和調節心肌Bcl－2、Bax 以及Caspase－3 蛋白表達有關［37］。保元湯在體內及體外實驗中均可下調p53、Bax 和Caspases－3 蛋白表達，抑制血管緊張素Ⅱ1 型受體（angiotensin Ⅱtype 1receptor，AT1）、心肌錨定重復蛋白（cardiac ankyrin repeat protein，CARP）水平，增加Bcl－2、Mdm2 的表達，通過CARP－p53 信號通路、AT1－CARP 途徑抑制心肌細胞凋亡，發揮保護心肌細胞的作用［38］。實脾飲能夠降低血清NT－proBNP 水平，抑制心肌細胞凋亡，改善CHF 大鼠心功能，其作用機制可能與下調Caspase－3蛋白表達有關［39］。附子和甘草活性成分次烏堿和甘草次酸配伍能夠上調CHF大鼠Bcl－2 蛋白的表達和Bcl－2/Bax 的比值，反向下調Bax 和Caspase－3 蛋白的表達，從而保護心肌細胞，減少凋亡［40］。

7 抑制RAAS系統激活

RAAS 具有維護機體穩態作用，參與細胞增殖和凋亡過程。過度激活可導致水鈉潴留、心臟前負荷加重等，是CHF 發生和發展的重要因素［41］。姜黃素具有抗炎、抗氧化、降血脂及抗動脈粥樣硬化等多種活性。研究表明，姜黃素能夠顯著降低CHF 模型大鼠左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）和左室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD），明顯升高LVEF，改善CHF大鼠的心功能，其機制可能與降低大鼠血清中Renin、AngⅡ和ALD 水平、心肌組織中血管緊張素轉化酶（agniotensin－converting enzyme，ACE）和AT1R mRNA及蛋白表達水平，抑制RAAS 系統有關［42］。皇甫海全等［43］通過實驗發現養心湯能夠降低CHF 模型大鼠血清血漿腎素活性和AngⅡ、ALD水平，抑制RAAS活性，以保護心肌，延緩心室重構，減緩心衰進程。紅景天苷具有抗缺氧、抗輻射及抗衰老等多種藥理學作用，研究表明紅景天苷可降低CHF 大鼠LVEDD、LVESD、心室重構及RAAS 相關指標，升高LVEF、左心室短軸縮短率（left ventricular fraction shortening，LVFS），證實紅景天苷可抑制RAAS激活從而改善CHF大鼠的心功能及心室重構［44］。加味四逆湯干預可使CHF 大鼠LVEF、LVESD 及LVEDD 明顯改善，血清AngⅡ及ALD 水平及心臟ACE 和AT1R mRNA 與蛋白表達水平明顯降低，從而抑制RAAS活性，改善心功能［45］。

8 小結

中醫藥以多靶點的方式治療CHF，有較好的臨床作用潛力，值得深入研究。實驗研究表明，中醫藥治療CHF 具有抗纖維化、抗炎、抗氧化、促血管生成和調節代謝、抗凋亡、抑制RAAS 等作用，具有多組分、多途徑、多靶點的優勢。中藥制劑與化學藥物的聯合應用已成為現代醫學防治疾病的新趨勢，但中醫藥干預CHF的機制研究還存在以下問題：①多中心、大樣本的臨床研究較少，缺少高質量的循證醫學證據；②在動物實驗中，中藥復方具體活性成分的濃度尚不清晰，實驗指標多沿用現代醫學，缺乏創新等。因此，未來應將多中心、大樣本的臨床試驗和多組學、多技術的實驗研究結合起來，在現有成果的基礎上，擴大藥理機制研究范圍，將有助于更權威地驗證中醫藥治療CHF 的臨床療效，多角度深入地解釋中醫藥治療CHF 的作用機制，以進一步在中醫藥治療CHF 的基礎理論與療效機制研究中取得重大突破。