冠心病患者經皮冠狀動脈介入術后支架內再狹窄危險因素的研究進展

張珂瑞，李勇

(1.江蘇大學醫學院，江蘇 鎮江 212000； 2.江蘇大學附屬武進醫院心內科，江蘇 常州 213000)

冠心病是影響人類生命健康的重要慢性疾病，其發病率和病死率呈逐年升高趨勢。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠心病重要手段之一[1]。支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是指置入支架后原冠狀動脈病變由于動脈損傷和隨后的新生內膜組織增生而逐漸發生再狹窄。ISR通常在PCI術后6～12個月出現，以復發性心絞痛表現為主，但也可出現心肌梗死。ISR是影響PCI遠期療效的主要原因之一，且無標準化的治療策略[2]。近年來，冠狀動脈支架和抗血小板治療取得巨大進展，ISR的發生率已從過去的40%～50%下降至10%[3]，但ISR的防治仍是目前心血管領域的難點。ISR的發生發展伴有復雜的病理過程，涉及諸多危險因素，目前主流觀點認為，各危險因素作用于內皮細胞，導致內皮損傷或功能失調，局部血栓形成及炎癥反應，在多種細胞因子參與下平滑肌細胞增殖、細胞外基質過度產生并沉積于血管壁，引起內膜增生，最終形成ISR[4]。支架內新生內膜動脈粥樣硬化可促進冠狀動脈內的斑塊形成，導致ISR進展[5]。因此，早期積極識別并控制相關危險因素有助于降低ISR的發生率，從而改善患者預后及生活質量。現就ISR相關的危險因素予以綜述。

1 ISR定義及分型

ISR可從影像學及臨床兩方面進行定義，前者是指冠狀動脈造影證實支架內全程和(或)支架近遠端5 mm節段內冠狀動脈管腔狹窄直徑≥50%[6]。后者定義更為嚴格，要求在前者基礎上存在以下條件之一：復發性心絞痛的臨床癥狀；心電圖缺血性改變；血流動力學陽性評價，如血流儲備分數<0.80，血管內超聲測得最小管腔面積<4 mm2(左主動脈6 mm2)；管腔丟失≥70%，伴或不伴臨床癥狀或體征[7]。

目前依據常用的Mehran分類系統將ISR分為四型，但Shlofmitz等[8]給出了更詳細的分型，分別是Ⅰ型(機械型)：包括ⅠA型(支架膨脹不良型)和ⅠB型(支架斷裂型)；Ⅱ 型(生物學型)：包括 Ⅱ A型(內膜增生型)、ⅡB型(新生動脈粥樣硬化，未鈣化型)ⅡC型(新生動脈粥樣硬化，鈣化型)；Ⅲ型(混合型)：包含Ⅰ型和Ⅱ型各自特點；Ⅳ型(慢性完全閉塞型)；Ⅴ型：有≥2層支架處理過的再狹窄。此類分型可更好地判斷預后并指導臨床治療。

2 ISR危險因素

2.1患者相關危險因素

2.1.1年齡和性別 年齡和性別與ISR的相關性研究較多。有臨床研究報道，非ISR組與ISR組患者的年齡比較差異無統計學意義[9]，但Miki等[10]研究顯示，年齡每增加10歲，ISR的發生風險增加14%～19%。性別方面，Wiebe等[11]研究表明，男性患者PCI術后與ISR相關的死亡率低于女性。而Schühlen等[12]研究發現，PCI術后復查冠狀動脈造影時，男性患者ISR的發生率高于女性。另有研究顯示，性別與ISR無相關性[13]。

2.1.2吸煙和飲酒 吸煙已被證實是ISR發生的主要危險因素之一[14]。Hu等[15]研究顯示，有長期吸煙史的患者PCI術后ISR的發生率顯著高于無吸煙史患者，PCI術后戒煙可顯著降低ISR的發生率。煙草中存在煙堿、焦油、苯并芘、亞硝胺以及一氧化碳等大量有害物質，可引起炎癥因子釋放、誘發糖脂代謝紊亂并加重內皮細胞損傷，這是導致ISR發生的關鍵機制[16]。飲酒對于ISR的影響仍缺乏大樣本臨床研究證實。長期飲酒者痛風的發生率更高，而高血尿酸通過黃嘌呤氧化酶介導氧化應激，促進炎癥介質的產生，尿酸還可以促進血小板活化、致血小板聚集并形成血栓進而加快ISR進展[17-18]。但有研究認為，PCI術后適量飲酒可以降低ISR發生率，其機制可能為乙醇抑制成纖維細胞生長因子誘導的主動脈平滑肌細胞增殖[19]。

2.1.3高血壓和糖尿病 目前認為，高血壓對血管壁的機械壓力會損傷內皮細胞而導致血管重構，這是ISR發生的重要因素[20]。高血壓患者合并心血管事件的發生與內皮細胞功能障礙密切相關。糖尿病是ISR的獨立危險因素。糖尿病患者體內的各種糖基化終末產物介導的內皮功能障礙在ISR的形成中發揮重要作用[21]。糖基化終末產物參與PCI術后血管重構過程，因此單純降糖治療并不能逆轉血管并發癥的進展[22]。PCI術后嚴格控制血糖及針對糖基化終末產物治療可能降低ISR的發生率[23-24]。

2.1.4脂代謝異常 血脂代謝水平與ISR密切相關[25]，其中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的實驗證據最充分，也是目前治療脂代謝異常的首要靶點。研究表明，血清LDL-C水平與ISR的發生率呈正相關，LDL-C水平較低可以抑制新生內膜增生，從而延緩ISR進展[26]。但LDL-C預防ISR的確切水平目前臨床尚無統一共識。

2.1.5炎癥反應 炎癥反應貫穿ISR始終，炎癥細胞的趨化、聚集，炎癥介質(如白細胞介素-6、高敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子、一氧化氮合酶)高表達可促進血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖遷移至內膜受損處[27]，導致ISR，單核細胞趨化蛋白在這一過程中發揮關鍵作用，單核細胞趨化蛋白受體阻滯劑可有效減少內膜增生[28]。而目前再狹窄過程中炎癥反應的分子機制和信號轉導過程尚不明確。

2.1.6藥物支架抵抗或過敏 藥物支架所載的莫司類、紫杉醇抗血管內膜增生藥物在一定程度上能預防ISR，但部分患者對所載藥物抵抗甚至出現過敏反應，從而加速支架內血栓形成，其中以莫司類藥物發生率最高，紫杉醇次之[29]。對于出現聚合物載體抵抗或過敏的患者可以采用無聚合物藥物洗脫支架，其安全性和有效性已被證實[30]。

2.1.7其他 慢性缺氧性疾病可能是ISR發生的危險因素，如睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，因為長期缺氧會加重內皮細胞損傷[31]。同型半胱氨酸水平升高可能通過對抗高密度脂蛋白膽固醇的抗氧化性能發揮促動脈粥樣硬化作用，引起ISR[32]。而血清膽紅素可以清除氧自由基，抑制LDL-C的氧化修飾，從而減少內皮細胞損傷，抑制ISR的發生[33]。疾病引起的內皮損傷是導致ISR發生發展的始動環節，進一步闡明該機制對于預防ISR有重要意義。

2.2冠狀動脈病變特點相關危險因素 冠狀動脈病變特點與ISR的關系主要體現在以下3個方面。①病變斑塊性質：易損斑塊是ISR加速發展的重要因素，其纖維帽較薄，容易破裂，破裂后脂質核心內的巨噬細胞、活化的T淋巴細胞等炎癥細胞滲出，進一步降低斑塊穩定性，導致血栓形成。支架置入過程中，若病變部位含有易損斑塊，支架容易突破薄的纖維帽并穿過脂質核心，支架涂層上的親脂性藥物處于親脂環境，可延長其局部作用時間，從而延緩血管內皮的愈合，同時，脂質進一步滲出，形成新的脂質核心和新生內膜促進ISR進展[5]。此外，鈣化斑塊、慢性閉塞性病變容易使支架膨脹及貼壁不良，也會增加ISR的發生率[34]。②冠狀動脈病變形態學特點：病變長度越長，病變血管直徑越小，分叉病變、復雜病變的美國心臟病學會/美國心臟協會分型中B2/C型病變、心肌橋均是ISR發生的危險因素[7,29]。其機制可能為這些因素影響血流動力學的平穩，導致內膜受到不同程度損傷。③冠狀動脈病變位置：多項研究表明，左前降支發生ISR的風險高于左回旋支及右冠狀動脈，主要是由于左前降支血流量較大，受剪切力的影響也更大；此外，開口病變也是ISR發生的重要預測因素[34-35]。

2.3介入相關危險因素

2.3.1支架種類 藥物洗脫支架將抗血栓、抗增殖藥物直接或通過適當的載體均勻覆蓋于金屬支架表面，使其成為藥物局部釋放系統，從而減少ISR發生。在一項納入10 004例患者的大樣本臨床研究中，支架置入后6～8個月進行常規血管造影監測，發現隨訪期間金屬裸支架、第一代藥物洗脫支架和第二代藥物洗脫支架的ISR發生率分別為30.1%、14.6%和12.2%[36]。但藥物洗脫支架的晚期血栓發生率較高，其機制復雜，成為限制其遠期療效的主要因素。近年來，生物可降解支架成為研究熱點，此類支架的短期和中期縱向支撐力并不亞于金屬裸支架和藥物洗脫支架，且最終在體內可以被完全吸收，理論上可以完全恢復血管的自身彈性及內皮功能，減少晚期貼壁不良，預防因金屬支架內皮化不充分所致的晚期/極晚期血栓發生[37]。然而，ABSORBⅢ期臨床試驗經過3年的隨訪顯示，生物可降解支架組心血管不良事件發生率高于金屬裸支架組，尤其是靶血管心肌梗死和支架內血栓形成[38]。目前藥物洗脫支架和生物可降解支架對ISR、血栓形成發生率的頭對頭隨機對照研究較少，且該系統支架規格尚不齊全，不適用于重度鈣化及扭曲病變患者，且存在技術操作難度大、費用昂貴等問題，限制了其臨床應用。攜帶P32及可釋放α、β射線的放射支架在動物實驗中顯示了防治ISR的療效，但其延遲內皮愈合，導致動脈瘤形成，且存在支架邊緣狹窄的“糖果紙效應”及使用不便的問題難以在臨床實踐[39]。目前，血管內皮祖細胞捕獲支架進入了全新的發展時期，該支架表面包被的CD34、CD133、血管內皮生長因子受體-2抗體可以特異性識別循環血液中表面結合位點從而捕獲血管內皮祖細胞，并調控其動員、歸巢、分化介導內皮修復，可以減少遠期不良事件的發生，具有良好的應用前景[40]。在COMBO支架研究中，血管內皮祖細胞有效動員能力較弱，支架表面抗體有效時間窗內生物活性尚不足，仍是需要解決的關鍵問題[41]。

2.3.2支架匹配程度 支架過長，大小不適宜，多支架重疊，支架對稱性不佳，同一病變部位串聯置入大小不一致的支架或反復置入支架均是ISR發生的重要危險因素[42-43]。支架的長度一般應跨越狹窄病變兩端各1 cm，以能將夾層或病灶完全覆蓋為宜，大小應比血管的直徑大1.0 mm或10%。如果病變部位過長，置入多個支架也會增加再狹窄率[42]。研究證明，血管內超聲和光學相干斷層成像指導下的PCI可以減少ISR的發生[44]，其不僅可以識別罪犯病變，明確斑塊性質，還可以評估并優化支架置入的效果。然而這兩種技術也存在一定的局限性，血管內超聲提供的軸向分辨率有限(150 μm)，光學相干斷層成像的組織穿透性較差，導致置入支架后殘余斑塊的可視性不良[45]。因此，未來綜合運用腔內影像技術和功能學指標(如血流儲備分數)，將有助于制訂更加精準及完善的治療策略。

2.3.3操作相關因素 介入醫師的手術經驗、術式選擇、對于各種介入器材的操作手法以及技術水平均會影響術后并發癥的發生。例如擴張不充分、管腔真實直徑錯判造成軸向和徑向缺失；置入過程中造成血管壁損傷、夾層；支架畸形或斷裂造成藥物局部釋放濃度減少；在多支病變血運重建過程中由于處理非罪犯血管而對罪犯血管產生影響，這些情況均會導致ISR的發生風險增高[46]。

2.4遺傳相關危險因素 血管內皮損傷及炎癥反應是ISR的始動因素，VSMC增殖、遷移和收縮型向合成型的轉化，血管新生內膜過度增厚是ISR的中心環節[47-48]。遺傳因素在這一進程中發揮重要作用，明確ISR發生的遺傳標志物及危險因素對于充分理解ISR的作用機制并最終應用于ISR的防治具有重要意義。

2.4.1血管內皮損傷 研究表明，各種因素造成的血管內皮損傷會激活炎癥反應，介導血栓形成，造成ISR，同時促進VSMC增殖，加重ISR[49]。目前已知的相關炎癥因子包括白細胞介素家族(如白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-10)、環加氧酶家族、腫瘤壞死因子-α、胰島素樣生長因子、嗜酸粒細胞激活趨化因子等[50]，最終導致炎癥級聯反應不斷被放大，促進新生動脈粥樣硬化的發生。血管緊張素-(1-7)作為新的炎癥調控因子已被證實在ISR發生發展中發揮重要作用[51]，其可直接作用于血管內皮細胞，減少內皮素-1的分泌，而內皮素-1由血管內皮細胞分泌，具有強烈的縮血管作用，可以增強血管炎癥反應，加速局部粥樣硬化形成，最終導致ISR[52]。血管緊張素-(1-7)在結合特異性拮抗劑的情況下，可以部分抵消機體內的炎癥反應[51]。此外，核轉錄因子激活蛋白-1可以影響促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，促進炎癥因子、內皮素-1的釋放及VSMC增殖，在ISR中發揮重要作用[53]。激活蛋白-1還可促進其下游通路基質金屬蛋白酶2的表達，后者也被證實具有調節基質降解和誘導VSMC遷移的作用，從而促進ISR的發生[54]。CD40配體是腫瘤壞死因子超家族的成員之一，具有趨化因子的活性，其廣泛分布于血管內皮細胞和VSMC表面。CD40配體通過與CD40結合誘導內皮細胞中細胞黏附分子和組織因子，參與多種炎癥反應病理生理過程，從而形成血栓，并促使動脈粥樣硬化斑塊從穩定型到不穩定型的轉變，最終引起ISR[55-56]。

2.4.2VSMC的增殖、遷移及轉化 當血管受到各種理化因素損傷時，VSMC增殖能力增強，遷移加速，由收縮型轉為合成型，并生成血小板衍生生長因子、α成纖維細胞生長因子、轉化生長因子等細胞因子以及細胞外基質，加快內膜新生過程[57]，同時，合成型VSMC遷入內膜并吞噬脂質，形成泡沫細胞并分泌纖維蛋白，加重血管狹窄[58]。研究發現，G蛋白偶聯受體通路、核因子κB、Notch、促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酶C/蛋白激酶C、Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B以及轉化生長因子-β1/Smad信號通路參與這一過程[59]。在PCI術后血管應答中，這些信號通路精密協同調控VSMC的功能及結構[60]。

2.4.3血管外基質重構 細胞外基質由各種亞型的蛋白聚糖和膠原蛋白構成，在細胞間黏附、遷移、增殖并參與切口重塑，隨著時間推移，最終發展為再狹窄斑塊的重要組成部分[61]。基質金屬蛋白酶有強大的膠原蛋白水解活性，其非特異性上調參與細胞外基質的降解[54]。研究發現，PCI術后特別是在支架支柱與動脈的接觸處，聚蛋白多糖和聚蛋白多糖酶顯著增多，聚蛋白多糖作為細胞外基質的主要成分，受含凝血酶敏感素基序的去整合素金屬蛋白酶基因調控，參與血管重塑過程[62]。

3 小 結

ISR是多種危險因素共同作用的結果，ISR的發生發展嚴重影響血運重建的療效和預后，目前對于ISR尚無最佳治療策略，需要積極預防并控制相關危險因素，包括患者相關因素、冠狀動脈病變特點相關因素、介入相關因素和遺傳相關因素。對于患者來說，良好的生活習慣、合理的膳食結構、規律用藥以及基礎疾病的控制至關重要；對于術者，要充分利用冠狀動脈內成像技術和侵入性生理檢查評估ISR的類型及特點，制訂合理的個體化治療方案，同時減少手術并發癥的發生，而基因治療技術可以篩選ISR的遺傳標志物、靶向調控ISR發生發展的各個環節。目前，ISR的發病機制尚不明確，也缺乏一種全面、精準的影像學評價手段，但隨著分子生物學、科技、藥物和介入治療等領域的發展，未來對ISR將會有全新的認識和解決方案。